编者按：10月12日上午，在第29届长城国际心脏病学会议上，一场跨越心内科和内分泌科两大学科的专题会——“心血管疾病（CVD）糖尿病共病防治新策略——从单纯控糖到心血管保护”在国家会议中心303AB会议室召开。北京协和医院内分泌科曾正陪教授、首都医科大学附属北京朝阳医院杨新春教授、北京大学第三医院内分泌科洪天配教授主持会议，中山大学附属第一医院董吁钢教授、北京大学第三医院洪天配教授、中国医学科学院阜外医院党爱民教授、北京大学第一医院刘梅林教授进行专题报告，向心内科医生和内分泌科医生全面介绍了当前2型糖尿病（T2DM）与CVD共病流行的严峻形势、T2DM降糖治疗新趋势，并探讨了具有心血管获益证据的降糖药物利拉鲁肽的心血管保护机制，以及适合老年T2DM患者的个体化治疗方案。

 

　　T2DM合并CVD患者的疾病负担

 

中山大学附属第一医院 董吁钢教授

 

　　董教授指出，糖尿病与心血管疾病（CVD）相互依存，相互影响，成人中T2DM和CVD的患病率均约为9.1%，近三分之一的CVD受到T2DM影响[1~3]。糖尿病是引起心血管事件发生风险增加的重要因素，糖尿病时，高血糖诱发氧化应激导致的内皮功能障碍、炎症、纤维化和重塑等机制均促进动脉粥样硬化的发生发展[4]。此外，CVD和糖尿病存在高血糖、高血压、血脂异常、超重/肥胖等共同的心脏代谢风险因素，CVD尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是糖尿病患者死亡的首要原因。CVD与T2DM共存给患者带来沉重的精神和经济负担，CVD合并T2DM患者的管理应该引起我们的关注和重视。

 

　　国际指南对CVD和糖尿病共病患者的管理给予高度重视。当前，对CVD和糖尿病共病患者采取有效降糖、降压、调脂、戒烟、限酒、控制体重等全面控制多重危险因素的综合管理模式日趋完善[5]。基于降糖药物CVOT阳性结果，ADA指南、AACE/ACE指南以及加拿大指南均推荐，对于CVD合并T2DM患者，建议使用具有明确心血管获益证据的降糖药物，而刚刚公布的ADA/EASD指南也将CVD的评估引入血糖管理路径，对于二甲双胍和生活方式干预起始治疗后HbA1c仍不达标者，若伴确诊的ASCVD或CKD，优先推荐已证实具有CVD获益的GLP-1RA或SGLT2抑制剂（图1）[6]。目前国内对T2DM合并CVD患者的规范化管理有待进一步提高。

 

图1. CVD评估被最新版糖尿病权威指南引入血糖管理路径

 

　　降糖药物的CVOT

 

北京大学第三医院 洪天配教授

 

　　洪天配教授介绍，自2008年降糖药物的CVOT在全球范围内开展以来，目前已有12个新型降糖药物公布了CVOT研究结果（图2）。其中，GLP-1RA的CVOT中有三项（利拉鲁肽的LEADER研究、semaglutide的SUSTAIN 6研究和阿必鲁肽的HARMONY研究），SGLT2抑制剂的CVOT中有两项（恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究、卡格列净的CANVAS研究）显示了显著降低主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）的心血管效应，其他CVOT主要终点仅呈现中性结果。

 

图2. 12个新型降糖药物的CVOT研究结果汇总

 

　　其中，LEADER研究是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床研究，旨在评估利拉鲁肽联合标准治疗对T2DM患者心血管结局的影响。研究共纳入9340例合并CVD或心血管高危因素的T2DM患者，随机分入利拉鲁肽组或安慰剂组，两组患者在标准治疗（常规降糖和降压）基础上分别接受利拉鲁肽（最大剂量1.8 mg/d，4468例）或安慰剂治疗。随访3.5~5年，结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽使主要终点——复合心血管事件（包括心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）风险显著降低13%（优效性检验，P=0.01），使心血管死亡风险显著下降22%（P=0.001）[7]。

 

　　GLP-1RA利拉鲁肽和SGLT2抑制剂恩格列净均是在CVOT中取得优效结果的降糖药物，且都能够避免低血糖发生，但二者对心血管保护作用的机制有所不同。在患有CVD和T2DM的患者中，动脉粥样硬化和血液动力学紊乱可能同时加剧CV事件和死亡风险。SGLT2抑制剂更有可能通过纠正血液动力学过程发挥作用，而GLP-1RA可能更多地通过减少致动脉粥样硬化发挥作用[8]。

 

 

中国医学科学院阜外医院   党爱民教授

 

　　党爱民教授介绍，GLP-1及受体在人体内分布广泛，GLP-1可作用于多个靶点，在机体中发挥多重生理作用[9]。在心血管系统中，GLP-1受体表达于心房、血管内皮及平滑肌细胞。

 

　　GLP-1RA可直接作用于血管和心脏，发挥抗动脉粥样硬化作用和心脏保护作用。动物研究及体外研究显示，利拉鲁肽显著改善动脉粥样硬化病变的发展[10]，抑制AS斑块形成，增加斑块稳定性，防止不稳定斑块破裂形成血栓[11]，显著增加NO释放，从而改善内皮功能[12]。此外，一项在无冠状动脉疾病史的T2DM患者中开展的临床试验显示，利拉鲁肽治疗可显著降低颈动脉内中膜厚度，而颈动脉内中膜厚度与心血管事件风险密切相关（图3）[13]。GLP-1受体在心肌细胞中广泛表达，可能是GLP-1发挥保护作用的靶点。动物研究显示，GLP-1RA能减少再灌注后的氧化应激及炎症因子水平，改善心室重构[14]；增强自噬，减轻心肌损伤[15]；调节细胞内钙离子浓度，避免心肌细胞凋亡[16]；改善代谢因素及年龄诱导的心肌纤维化[17]。

 

图3. GLP-1RA显著降低T2DM患者颈动脉内中膜厚度

 

　　近年来，GLP-1RA利拉鲁肽在CVD患者中的研究不断涌现。（1）对于心肌梗死患者，陈韵岱教授团队开展的临床研究显示，利拉鲁肽减少STEMI患者PCI术后无复流现象，改善心肌灌注[18]，显著提高STEMI患者PCI术后的心肌挽救指数，减少最终心肌梗死面积，从而改善STEMI患者PCI术后预后[19]；显著降低T2DM合并急性心肌梗死（AMI）患者左心室质量指数（LVMI），预防左心室重构进展[20]，显著增加AMI患者的左心室射血分数，提高患者的心肌收缩力，改善PCI术后左心室功能[21~22]。（2）对于心力衰竭患者，中国一项单中心临床试验显示，利拉鲁肽显著提高心力衰竭患者左心室收缩指数，增加患者心输出量[23]；意大利一项单中心、开放、随机、活性药物对照、平行临床试验显示，与西格列汀和胰岛素相比，利拉鲁肽显著降低左室收缩末期容积指数，提高左心室射血分数。这提示利拉鲁肽显著改善慢性心力衰竭患者左心室功能[24]。

 

　　以患者为中心，制定老年患者的个体化治疗方案

 

北京大学第一医院 刘梅林教授

 

　　在今年EASD上公布的ADA/EASD共识强调T2DM与CVD共病管理，更强调以患者为中心的管理模式，即结合不同患者不同人群的特点制定个体化的治疗方案，来满足不同患者的需求。老年人是冠心病与糖尿病共病的重要特殊人群，其低血糖风险高、心血管不良事件风险更高、联合用药多。因此，针对此人群的药物选择应遵循个体化原则，选择低血糖风险低、能减少CVD风险、使用方便的治疗方案。

 

　　不增加低血糖风险是利拉鲁肽的特点之一。研究显示，与<65岁的糖尿病人群相比，≥65岁的患者使用利拉鲁肽后轻度及重度低血糖发生率均未见增加（图4）[25]。在减少CVD方面，LEAD系列研究显示，利拉鲁肽有效改善心血管危险因素，包括降压、降脂、降糖、减重[26~32]，CVOT LEADER研究证实利拉鲁肽显著降低合并CVD或伴有CVD高危因素的T2DM患者的心血管事件和心血管死亡风险[7]。除上述特点外，利拉鲁肽使用方便，只需每天一次注射，为老年患者提供了可靠的选择。

 

图4. GLP-1RA不增加老年糖尿病患者的低血糖风险

 

　　总 结

　　CVD与T2DM共存给患者带来沉重的精神和经济负担，国际指南对CVD与糖尿病共病患者的管理均给予高度重视，对CVD和糖尿病共病患者需采取降糖、降压、调脂、减重等综合管理模式。大型CVOT LEADER研究证实利拉鲁肽可显著降低合并CVD或心血管高危因素T2DM患者的心血管事件和死亡风险。利拉鲁肽低血糖风险低、使用方便，具有心血管保护作用，为老年冠心病和糖尿病共病患者提供了可靠的治疗选择。

 

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