导语：欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）期间，新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮针对左室射血分数（LVEF）≥40%心力衰竭（HF）人群的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究FINEARTS-HF研究结果重磅发布，研究全文同步发表于《新英格兰医学杂志》[1]。本刊特邀FINEARTS-HF研究中国主要研究者马长生教授对研究进行深度解读，从研究主要执行者和临床医生的角度进一步分析研究数据及其重要意义，并展望非奈利酮对LVEF≥40%心衰人群的未来临床治疗选择及其对指南的影响。
中国主要研究者马长生教授点评FINEARTS-HF研究
《国际循环》2024 ESC公布的非奈利酮用于心衰治疗的FINEARTS-HF研究结果备受瞩目，作为中国的主要研究者，请谈谈研究开展过程中的体会？
马长生教授：FINEARTS-HF研究在全球37个国家和地区纳入了共6001例LVEF≥40%的心衰患者，其中中国大陆45家中心共纳入428例，是全球纳入患者量最多的国家。中国大陆地区不论从研究入组还是执行都非常出色。FINEARTS-HF研究在2024 ESC公布了引人注目的阳性结果，为LVEF≥40%的心衰患者带来了全新的治疗希望。我想所有研究者都会倍感欣慰，研究开展过程中的所有付出都获得了最佳回报，尤其既往探索HFmrEF/HFpEF领域很多药物都以失败告终，FINEARTS-HF研究在LVEF≥40%的心衰治疗中达到主要终点非常难得。
《国际循环》对于FINEARTS-HF研究结果，最让您印象深刻或欣喜之处是什么？
马长生教授：FINEARTS-HF研究设计和启动时恰逢LVEF≥40%心衰领域仍是一片空白，还没有一个经循证医学验证有效的标准治疗药物，因此研究采用了安慰剂对照来评估非奈利酮的疗效和安全性。
研究采用了心衰领域通用的主要终点，包括心血管死亡和总体心衰事件（包括首次或复发的因心力衰竭住院或急诊就诊），研究结果非常令人欣喜：主要终点显著下降16%，并且早期就可观察到非奈利酮和安慰剂两组终点事件曲线显著分离，且在整个研究期间保持一致。次要终点发现，非奈利酮显著降低患者总体心衰事件风险18%、显著改善患者堪萨斯城心肌病调查问卷总症状评分（KCCQ-TSS），说明临床上患者的心衰症状改善非常明显。
FINEARTS-HF是心衰领域的里程碑研究：既往多项MRA研究如TOPCAT试验等均未能取得预期结果[2]，本研究是目前唯一一个探索非甾体类MRA用于HFmrEF/HFpEF患者疗效和安全性的研究，也是MRA类药物首次在这类患者人群获得阳性结果的研究，HFmrEF和HFpEF人群存在巨大未满足治疗需求，亟需创新药物破冰，FINEARTS-HF为该类患者的治疗带来了全新的希望和选择。
《国际循环》您能否预测一下FINEARTS-HF研究结果的公布，对未来临床治疗的选择和心衰指南更新的影响？
马长生教授：HFmrEF/HFpEF患者的诊断和治疗一直是一个非常棘手的临床问题。既往很多药物曾试图在这一领域取得突破，但纷纷以失败告终，这主要归因于HFmrEF/HFpEF疾病本身的复杂性，单一靶点药物很难取得显著成效。因此，临床医生非常期待有新的治疗选择，能够改善患者预后并提高其生活质量。关于非奈利酮的FINEARTS-HF研究获得了阳性结果，这是突破HFmrEF/HFpEF治疗瓶颈的里程碑式研究，未来必将改变现有的临床治疗方案，且有望作为临床一线治疗药物，被写进指南。
《国际循环》未来非奈利酮能够为心肾治疗带来的益处，您有何展望与期待？
马长生教授：据我了解，非奈利酮在心血管和肾脏领域都在进行比较全面的循证研究：一是正在全球进行更广泛心衰人群的研究——MOONRAKER项目：包括FINEARTS-HF研究、REDEFINE-HF研究、CONFIRMATION-HF研究和FINALITY-HF研究等4项研究，纳入超过15，000例患者，是迄今为止规模最大的心衰研究项目之一，旨在评估非奈利酮用于广泛心衰患者[包括LVEF≥40%急性心力衰竭（AHF）、HFrEF、与钠葡萄糖共转运体2抑制剂(SGLT-2i)联用等]；二是正在进行更广泛慢性肾脏病（CKD）患者的研究——FIND-CKD研究[3]：探索非奈利酮在非糖尿病肾病患者中的疗效和安全性；三是此次ESC公布的另一项研究——FINE-HEART研究[4]（FIDELIO、FIGARO、FINEARTS-HF的汇总分析），也证实了非奈利酮在心衰、CKD和二型糖尿病（T2D）人群的心血管和肾脏获益：与安慰剂相比，非奈利酮可使全因死亡率降低9%（HR=0.91；95% CI：0.84~0.99;P=0.027）、复合肾脏终点的风险降低20%(HR=0.80；95% CI：0.72~0.90；P<0.001)以及HF住院风险降低17%(HR=0.83；95% CI：0.75~0.92；P<0.001)。
鉴于已经公布的心、肾领域的临床研究结果来看，未来非奈利酮在心血管和肾脏领域可能会拥有更大的潜力，特别是在心血管领域，而且不只是用于心衰患者，对于CKD/T2D的心血管高危患者，能够起到预防心血管事件和心衰事件的作用，希望未来非奈利酮能够使更多心血管和肾脏疾病患者获益！
表1. 非奈利酮在心衰和CKD领域布局的研究
心衰现状及FINEARTS-HF研究介绍
01
HFmrEF和HFpEF心衰人群存在巨大未满足治疗需求，亟需创新药物破冰
全球心衰负担数据显示：心衰患病率仍在上升，主要原因是HFpEF患病率逐年增加，而射血分数降低的心衰（HFrEF）患病率则保持稳定甚至下降[5]。我国心衰负担呈现类似趋势，目前现患人数达1370万，患病率逐年升高至1.3%，其中HFrEF、HFmrEF和HFpEF的患病率分别为0.7%、0.3%和0.3%[6]，可见，HFmrEF和HFpEF在心衰人群中占比高，但由于这类人群基础心血管疾病不同及合并症多样，导致患者病理生理机制差异较大，临床管理极具挑战，且经研究证实可改善心血管结局的治疗药物非常有限，未能达到预期，临床仍存在巨大的未被满足的治疗需求。
02
FINEARTS-HF研究脱颖而出，非奈利酮成功突破HFmrEF和HFpEF治疗
研究设计和基线特点：FINEARTS-HF研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，共纳入6001例LVEF≥40%（HFmrEF或HFpEF）症状性心衰患者，其中428例来自中国，是全球纳入患者数量最多的国家。患者按1:1比例随机分为非奈利酮组（10mg、20mg、40mg，每天1次）或安慰剂组（图1）。主要研究终点为心血管死亡和总体心衰事件(包括首次或复发的因心力衰竭住院或急诊就诊) 的复合终点。次要终点为总体心衰事件、堪萨斯城心肌病调查问卷总症状评分（KCCQ-TSS）（6、9 和12个月）、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级（第12月）、复合肾脏终点和全因死亡率。
图1. FINEARTS-HF研究设计
受试者基线特征在两组间比较平衡（图2）。NYHA分级以II期为最多，达69%；eGFR＜60 ml/(min·1.73m2)的患者占48%；合并2型糖尿病者占41%；合并房颤者占38%；平均BMI高达30 kg/m2；心衰基础药物治疗比例较高。与以往研究不同，在本研究中，HF事件期间或7天内入组受试者高达20%，7天到3个月者约占34%，只有不到50%的受试者病情稳定3个月以上或之前未发生过HF事件（图3）。
图2. 受试者基线特征
图3. 随机时的受试者疾病状况
主要终点方面：与安慰剂组相比，非奈利酮可使患者主要终点事件（心血管死亡和总HF事件）发生风险降低达16%（RR=0.84；95% CI：0.74~0.95；P=0.007）（图4）。在FINEARTS-HF研究中，早期可观察到CV复合结局存在疗效差异，且在整个研究期间保持一致。
图4. 主要研究终点的结果
次要终点方面：非奈利酮显著降低总体心衰事件（包括首次或复发的因心力衰竭住院或急诊就诊）发生风险达18%（RR=0.82；95% CI：0.71~0.94；P=0.006），在生活质量方面，与安慰剂相比，非奈利酮组堪萨斯城心肌病调查问卷总症状评分（KCCQ-TSS）显著改善(组间差异：+1.6；P＜0.001)，提示非奈利酮可显著改善HFmrEF/HFpEF患者的生活质量（图5）。
图5. 次要研究终点的结果
结语
HFmrEF和HFpEF患者人群庞大，临床医生亟需有循证医学证据支持的创新药物，以期安全、有效地降低心衰发作及心血管死亡风险。FINEARTS-HF研究取得的阳性结果无疑具有里程碑式的意义，它标志着MRA在治疗LVEF≥40%的心衰患者方面成功破冰。这一突破性成果将会推动未来心衰治疗方案的优化升级，非奈利酮作为能够改善患者预后的有效手段，有望成为HFmrEF/HFpEF标准治疗方案从而写入指南一线推荐，从而为这类患者带来新的治疗选择和希望。
参考文献：
1.Scott D. Solomon， et al. N Engl J Med. 2024 Sept 1. doi:10.1056 / NEJMoa24071
2.Pitt B， et al. N Engl J Med. 2014; 370(15): 1383-1392.
3.Hiddo J L Heerspink， et al. Nephrol Dial Transplant.2024 Jun 11:gfae132.doi: 10.1093/ndt/gfae132.
4.Vaduganathan M， et al. Nat Med 2024.doi: 10.1038/s41591-024-03264-
5.Savarese G， et al. Cardiovasc Res. 2023; 118(17): 3272-3287.
6.Hao G， et al. Eur J Heart Fail. 2019; 21(11):1329-1337.