编者按：ODYSSEY OUTCOMES研究证实，在他汀基础上PCSK9抑制剂阿利西尤单抗仍能进一步降低LDL-C。近日，2023美国心脏协会（AHA）科学年会上公布了两项ODYSSEY OUTCOMES研究最新事后分析，让我们一起来看下ODYSSEY OUTCOMES又给我们带来了哪些惊喜发现~

 

ODYSSEY OUTCOMES研究分析论文获Paul Dudley White奖

 

法国巴黎比沙医院Gabriel Steg教授在会上报告了“LDL-C、Lp（a）和HS-CRP分别预测高强度他汀类药物治疗急性冠脉综合征（ACS）后的未来心血管事件：ODYSSEY OUTCOMES研究分析”1，该项研究获得了AHA 2023大会保罗·达德利·怀特?（Paul Dudley White）奖。

 

Paul Dudley White奖是为纪念波士顿最受尊敬的心脏病学家之一Paul Dudley White博士而得名，他是美国心脏病协会的创始人，也是预防心脏病学的早期领导者。这一奖项的授予，也进一步肯定了ODYSSEY OUTCOMES研究事后分析的价值。

 

LDL-C、Lp（a）和hs-CRP分别预测ACS后未来心血管事件

 

 

 

研究背景

 

发展为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂蛋白（a）[Lp（a）]和炎症标志物高敏C反应蛋白（hs-CRP）的水平共同相关。目前尚不清楚每一种生物标志物是否以及在多大程度上能够预测ACS后的ASCVD风险，特别是在强化降脂时代。

 

最近《柳叶刀》杂志发表了一项大型协作研究2，结合了来自PRODONE、REDUCE-IT和STRENGTH试验的数据评估残留炎症风险（通过hs-CRP测量）和LDL-C水平对主要不良心血管事件（MACE）的影响。分析表明hs-CRP可能比LDL-C更能预测未来心血管事件和伤亡的风险2。然而，只有52%的患者在试验开始时接受了高强度他汀类药物治疗，此外在随访期间可能存在额外的降脂治疗，这可能混淆了基线LDL-C与结果之间的关系。

 

ODYSSEY OUTCOMES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入18 924例近期发生ACS的患者（虽进行他汀强化治疗，但血脂仍未得到控制），在2.8年的中位随访期间，阿利西尤单抗可持续降低LDL-C的水平，同时观察到MACE总体发生风险较安慰剂组下降15%，并与全因死亡风险下降15%相关3，4。

 

研究人员使用ODYSSEY OUTCOMES研究安慰剂组的数据，评估了在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的患者中，LDL-C、Lp（a）和hs-CRP是否能分别预测ACS后的未来心血管事件。

 

研究方法

 

ODYSSEY OUTCOMES共纳入18 924例近期发生ACS的患者，接受最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍≥70 mg/dl（1.81 mmol/L）的患者[或非高密度脂蛋白（non-HDL-C）≥100 mg/dl（2.59 mmol/L），或载脂蛋白B≥80 mg/dl]，患者按1:1比例随机分入阿利西尤单抗组（75 mg）或安慰剂组，每2周皮下注射一次。

 

主要终点（安慰剂组）：主要不良心血管事件（MACE），定义为冠心病（CHD）死亡、非致死性心肌梗死（NFMI），致死或非致死性缺血性卒中，不稳定心绞痛需要住院的主要复合终点。全因死亡。

 

统计分析：通过泊松回归模型中的自然三次样条，将MACE和全因死亡的绝对风险作为基线LDL-C、hsCRP和Lp（a）值的函数进行分析，并根据年龄、性别、糖尿病、体重指数、当前吸烟和其他2个预测变量进行调整。

 

研究结果

 

 

图1.根据基线时LDL-C、hs-CRP和Lp（a），4年时MACE和全因死亡的累积发生率

 

研究结论

 

 

Alirocumab治疗下Lp(a)浓度变化与心血管事件风险

 

 

另一篇“比较ODYSSEY OUTCOMES研究中Alirocumab治疗Lp（a）质量和摩尔浓度的变化和后续心血管事件风险”5的论文也同样值得关注。

 

 

 

研究背景

 

Lp(a)是一种经验证的ASCVD事件和复发的风险因素。PCSK9抑制剂可适度降低Lp(a)浓度，基线水平较高的个体具有更大的绝对降低。此外，Lp(a)似乎是PCSK9抑制剂心血管益处的效应修饰因子，即基线Lp(a)水平较高的患者不仅在治疗中获得更大的Lp(a)降低，而且在心血管风险方面获得更大的相对和绝对降低。

 

各种方法可用于测量Lp(a)浓度，包括以质量或摩尔单位报告的免疫测定法（IA）和以摩尔单位报告的质谱法（MS）。既往研究表明，当通过上述任何方法测量时，基线Lp(a)浓度与心血管风险的关系相似。然而，尚未确定PCSK9抑制剂治疗下，测定方法是否影响Lp(a)浓度变化与心血管事件减少之间的关系。

 

研究方法

 

在ODYSSEY OUTCOMES试验的患者亚组中，使用IA-质量、IA-摩尔和MS-摩尔分析在基线和第4个月测量Lp(a)。通过Spearman相关性估计了三种测试中Lp(a)变化之间的关系。将在基线和第4个月之间的Lp(a)变化与阿利西尤单抗组中首次MACE的后续风险相关联。将变化与首次CHD死亡或NFMI以及首次缺血性卒中相关联。根据基线Lp（a）、基线LDL-C及其从基线到第4个月的变化以及其他基线患者特征调整比例风险模型。计算每个Lp(a)测定的中位数变化的HR及其相关的95%可信区间（CI）。所有分析均为意向性治疗。

 

研究结果

 

随机接受阿利西尤单抗治疗并具有三种Lp(a)测定数据的5500名参与者中，在中位2.4年的随访期内，443人经历了后续MACE。Lp（a）IA-质量、IA-摩尔和MS浓度的变化是相关的，IA-摩尔与MS之间的相关性最强（r=0.834），IA-质量与MS之间（r=0.693）和IA-质量与IA-摩尔之间的相关性较弱（r=0.690）。

 

 

表. 所有参与者以及水平高于或低于临床相关阈值的亚组的Lp（a）IA-质量、IA-摩尔和MS浓度的中位数（Q1、Q3）基线、变化和从基线到第4个月的百分比变化

 

在所有参与者中，Lp（a）IA-质量和MS-摩尔浓度的降低与首次MACE风险的降低显著相关，与IA-摩尔的相关性略显著，与CHD死亡或NFMI的相关性更为明显。各测试中Lp(a)变化的MACE HR相似（图2）。

 

在Lp（a）≥50 mg/dL或≥125 nmol/L的参与者的分析中，这种关系更为明显，这代表了未经治疗的浓度阈值，表明心血管风险增加，并且在临床上使用降低Lp（a）的疗法可能是合适的。

 

 

图2.通过Lp（a）测量方法，阿利西尤单抗组从基线到第4个月的Lp（a）浓度降低与第4个月中的首次MACE、首次CHD死亡或NFMI或首次缺血性卒中之间的关系

 

研究结论

 

需要注意的是，可供分析的MACE数量相对较少，每一种Lp（a）测定方法都可以类似地预测阿利西尤单抗的MACE减少，而与LDL-C减少无关。

 

无论测量方法如何，在未经选择的人群中，相对适度的Lp（a）降低应转化为对心血管事件的适度临床益处。在那些未经治疗的浓度较高的患者中，Lp（a）的降低幅度越大，心血管事件的减少幅度就越大。这些发现可能允许对PCSK9抑制剂的试验进行荟萃分析，通过将每个试验的Lp（a）数据按顺序排列，用不同的方法测量Lp（a）。

 

小结

 

ODDESEY OUTCOMES研究证实，PCSK9抑制剂阿利西尤单抗能够强效降低LDL-C水平，减少主要不良心血管事件和死亡风险的发生。2023 AHA年会公布了两项 ODYSSEY OUTCOMES研究最新分析，又为心血管事件风险预测提供了新的启示。

 

通过分析ODYSSEY OUTCOMES研究数据，发现接受强化降脂治疗但未达标的ACS患者中，LDL-C、hs-CRP和Lp(a)都是MACE的独立预测因素；LDL-C和hs-CRP是全因死亡的独立预测因素，而非Lp（a）。

 

利用ODYSSEY OUTCOMES研究数据还探讨了在接受阿利西尤单抗治疗的ACS患者中，Lp(a)变化与心血管事件的关系。在所有参与者中，Lp(a) IA-质量和MS-摩尔浓度的降低与首次MACE风险的降低显著相关，与IA-摩尔的相关性略显著。这种关系在Lp(a)≥50 mg/dL或≥125 nmol/L的患者中更为明显，表明Lp(a)降低幅度越大，心血管事件的减少越显著。

 

接受强化降脂治疗后，心血管剩余风险仍较高，且ASCVD事件随时间仍呈上升趋势，提示心血管剩余风险管理的重要性。两项ODYSSEY OUTCOMES研究分析为更全面的风险评估提供了新视角，未来可进一步验证不同生物标志物对ACS后心血管事件的预测价值，为这一领域提供更清晰的认识，帮助指导制定个体化治疗方案。

 

参考文献

 

1.Gabriel Steg， Michael Szarek， J Wouter Jukema， et al.LDL-C， LP(A) AND HS-CRP EACH PREDICT FUTURE CARDIOVASCULAR EVENTS AFTER ACS ON HIGH-INTENSITY STATIN THERAPY：AN ANALYSIS OF THE ODYSSEY OUTCOMES TRIAL

 

2.Ridker et al. Lancet. 2023:401:1293-301.

 

3.Schwartz GG， et al. Am Heart J. 2014;168:682-9

 

4.Schwartz GG， et al. N Engl J Med. 2018;379:2097-2107

 

5.Michael Szarek， Esther Reijnders， Gabriel Steg， et al.Comparison of Change in Lipoprotein(a) Mass and Molar Concentrations by Alirocumab and Risk of Subsequent Cardiovascular Events in the ODYSSEY OUTCOMES trial