弹指一挥间，2023年已经过去，尽管心血管疾病在防治上取得很大进步，中国心血管疾病死亡率拐点尚未出现，而血脂异常是致动脉粥样硬化性心血管疾病的关键致病因素。2023年中国血脂管理指南正式发布，世界范围内血脂领域的研究也取得了突破性进展，为血脂管理的临床实践指明新方向。对2023年度血脂领域的大事件进行梳理，可以和各位同仁互学互鉴。
01.
中国血脂管理指南（2023年）更新要点
1.危险分层更细化——“超高危ASCVD”正式写入中国指南
ASCVD 总体风险评估是血脂干预决策的基础。新指南结合最新研究证据及国内外指南/共识，对风险评估流程进行了更新：（1）按是否患有ASCVD分为二级预防和一级预防两类情况；（2）在已患有ASCVD的二级预防人群中进一步划分出超（极）高危的危险分层。推荐采用“中国成人 ASCVD 总体发病风险评估流程图”进行风险评估。
2. 目标值更严格——超高危ASCVD“14且50靶标”正式写入中国指南
新指南推荐的降脂目标值趋于更严格，与2016版指南相比，新增超高危患者的降脂目标值：对于超高危人群，LDL-C推荐目标值＜1.4 mmol/L，且较基线降低幅度＞50%（Ⅰ，A）。
3. 更重视长期——中国指南首次推崇“长期达标理念”
新指南首次引入“长期”理念，推荐长期治疗（治疗性生活方式改变和降脂药物治疗必须长期坚持，才能有更佳的临床获益）、长期达标（降脂治疗应定期随访观察疗效与不良反应并调整治疗方案，认真贯彻长期达标理念）。
4. 更重视预防——新增“颈动脉粥样斑块”为靶器官损害因素
新指南增加ASCVD风险增强因素推荐，颈动脉粥样斑块为靶器官损害因素。对风险评估结果为中危的人群，可考虑结合ASCVD风险增强因素，患者合并有多个风险增强因素时更倾向按高危处理。
5. 特殊人群——更关注糖尿病患者的规范化血脂管理
新指南明确糖尿病是ASCVD的重要独立危险因素，有研究提示血脂异常对糖尿病患者 ASCVD风险影响最大。对糖尿病合并ASCVD患者目标值推荐LDL-C<1.4 mmol/L。
指南的推陈出新，源于循证推动下血脂管理理念的全面革新，众多循证研究的问世，为新指南颁布后中国超高危患者的血脂管理提供更优化的临床实践选择，旨在进一步规范中国患者的血脂管理策略。
02.
指南更新源于众多循证证据的积累
1. 欧洲多学会共识声明指出，ACS早期实施“尽早强效出击”的治疗策略（SESS策略），尽早将LDL-C降至较低水平，以尽早稳定/逆转易损斑块。
易损斑块导致斑块破裂是冠状动脉血栓形成及发生心血管事件的主要原因，稳定斑块是ACS患者易损斑块的管理要点。既往研究发现，LDL-C水平与斑块的稳定性密切相关。日本OCT、HUYGEN研究显示PCSK9抑制剂应用早期降低LDL-C，且稳定斑块。EVOPACS主研究+血小板新研究：PCSK9抑制剂对ACS患者的早期获益与斑块逆转/稳定有关，与血小板活性无关。
中国真实世界研究：PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）显著降低支架内再狭窄风险使用依洛尤单抗的患者发生支架内再狭窄风险降低85%（OR=0.15，95%CI：0.02~0.56，P=0.015）。校正入院前后血脂谱（LDL-C和ApoB）变化，支架内再狭窄风险仍然降低85%（OR=0.15，95%CI：0.02~0.59，P=0.017）。
PACMAN AMI研究同样证实：PCSK9抑制剂早期应用，稳定斑块。
2023ESC会议又呈现了PACMAN AMI研究的亚组分析，使大家对PCSK9抑制剂有了更深层次的理解，对于斑块本身来讲，阿利西尤单抗可更好地减少动脉粥样硬化体积和稳定斑块；对冠状动脉整体狭窄及功能学来讲，阿利西尤单抗可显著改善狭窄率并且在QFR≤0.95的患者中具有功能学获益！
EVOLVE-MI研究，纳入年龄≥18岁、因NSTEMI或推测为动脉粥样硬化性疾病导致的STEMI住院患者，旨在评估MI早期使用依洛尤单抗，在减少心血管事件和全因死亡方面是否更有效。让我们期待研究结果出炉，为PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）的早期应用提供证据支持。
除此之外，2023年多项研究也证实了其它新型药物降低LDL-C的作用，如ATP枸橼酸裂解酶抑制剂——贝派地酸、口服PCSK9单抗——MK-0616、PCSK9 结合域和人血清白蛋白的重组融合蛋白——LIB003等的相关研究已崭露头角，且均具有降低LDL-C水平的显著疗效。
2. 坚持长期降低LDL-C、控制易损斑块进展，从而降低心血管事件风险
国际ACS优化降脂声明：对于超高危人群，LDL-C降低应“低一点、长一点、好一点”。降低LDL-C不仅要早，还要长期保持，持续时间越长，斑块越稳定，心血管获益越大。
FOURIER和FOURIER-OLE研究二次分析显示，长期将LDL-C维持在较低水平，心血管结局越好。长期来看，LDL-C水平越低，远期心血管结局越好。本次研究肯定了长期降脂在ASCVD患者中的重要作用，强调了“LDL-C水平低一点，则好一点”的血脂管理理念。2023年美国心脏病学会科学年会暨世界心脏病学大会(ACC.23/WCC)公布了YELLOW III研究的最新进展。对于服用他汀4周以上LDL-C仍不达标的稳定型CAD患者；心血管介入显示，非罪犯血管不存在梗阻性病变（30%~50%）；OCT结果显示最大脂质弧度＞90°，最小FCT≤120 μm的137例患者进行研究，最终纳入110例患者完成试验随访。对纳入患者行NIRS/IVUS检查和PBMC mRNA分析后，在他汀基础上加依洛尤单抗140 mg/2周持续26周。
研究结果显示，与基线水平相比，强化降脂治疗26周后，总胆固醇、LDL-C及总胆固醇/HDL-C比值均显著下降。影像学主要终点显示，FCT及maxLCBI4 mm均较前明显改善。其中，OCT显示FCT由70.9 um升至97.7um，FCT＜65 um的患者比例由48%降至13%，纤维帽增厚的患者比例达80%。NIRS结果示maxLCBI4 mm由306.8降至213.1，具有统计学意义。次要终点中，OCT结果显示，经过26周强化降脂治疗后，最大/平均血脂弧度、脂质长度、脂质容量指数较前明显改善，最大/平均巨噬细胞弧度、巨噬细胞长度及容量指数同样明显下降。在钙化方面，钙化长度下降具有统计学意义（P=0.03）。
HEYMANS 研究也显示PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）长期应用，稳定降低LDL-C水平，2023年Atherosclerosis杂志发表了HEYMANS 研究结果。HEYMANS是一项在12个欧洲国家进行的前瞻性观察队列研究，纳入2015年8月1日后符合当地医保报销标准、将依洛尤单抗作为临床常规管理用药的≥18岁患者。最终分析包括来自12个国家1951例患者的数据，中位随访29.7个月。研究结果：依洛尤单抗开始治疗后3个月内LDL-C中位水平降低58%，且维持长达30个月。整个研究期间，约85%患者每次随访时LDL-C降低≥30%，约60%的患者实现每次随访LDL-C降低≥50%。在基线LDL-C≥1.8 mmol/L的患者中，依洛尤单抗在1-3，10-12和28-30个月时观察到LDL-C水平一致降低。2023年中国学者Zhao Qi教授团队在Int J Gen Med上发表了一项前瞻性研究，共纳入355例合并非梗死相关动脉（NIRA）疾病的STEMI患者，分为他汀单药治疗组和依洛尤单抗联合他汀治疗组，接受治疗12个月，研究显示，依洛尤单抗联合他汀治疗1年，可显著降低患者NIRA直径狭窄程度和病变长度，并减少因UA再住院比例。
2023年ESC上发布一项系统回顾和荟萃分析的结果，对血脂异常或动脉粥样硬化性心血管疾病患者而言，与安慰剂相比，使用PCSK9抑制剂的患者心肌梗死（OR=-0.27，95%CI：-0.40~-0.15，P<0.01，I²= 25.5%）和冠状动脉血运重建（OR=-0.20，95%CI：-0.28~-0.11，P<0.01， I²=12.4%）显著降低。2023年Eur Heart J Suppl杂志上发表了意大利都灵应用依洛尤单抗的真实世界研究，纳入496例2020年4月-2021年6月连续ACS住院患者，研究期间降脂治疗的处方趋势为：单用高强度他汀的比例明显降低，加用依洛尤单抗的比例持续升高，研究末期达到27%。他汀+依洛尤单抗的患者基线LDL-C水平最高（128 mg/dl），6个月时的LDL-C水平最低（30 mg/dl），91%的患者LDL-C达标。
小干扰RNA药物英克司兰的研究如ORION-3/8显示，siRNA的英克西兰长期应用，LDL-C显著降低，MACE获益尚不明确。在ORION-3扩展研究中，英克司兰组患者的LDL-C在第210天降低了47.5%，并持续超过1440天，4年LDL-C的平均降低幅度为44.2%。2023年ESC期间公布了ORION-8研究结果，78.4%inclisirin治疗的患者达到LDL-C目标值，LDL-C水平平均降低49.4%。无论是ORION-3还是ORION-8扩展研究，其研究人群均为ASCVD和ASCVD高危的LDL-C升高患者。高胆固醇血症是心血管疾病的重要危险因素，而血脂管理尤其是LDL-C降低是心血管获益的基础。那么，英克司兰降低LDL-C是否能真正转化为降低MACE风险的临床获益，让我们期待更多研究证据出炉。
荟萃分析了PCSK9i和siRNA长期应用，降低高危个体LDLC的水平，PCSK9i同时还降低MACEs风险。2023年PLoS One杂志上发表了一项PCSK9i和小干扰RNA治疗降低心血管风险的荟萃分析，结果显示：与安慰剂相比，中位24周后，依洛尤单抗使LDL-C降低61.09%，阿利西尤单抗使 LDL-C降低了46.35 %。英克司兰使 LDL-C降低43.11%~54.83%。此外，治疗8个月后，PCSK9i还降低了MACE风险：如依洛尤单抗降低总体MACE风险（OR=0.85，95%CI：0.80~0.89，P<0.01）；阿利西尤单抗降低总体MACE风险（OR=0.35，95%CI：0.16~0.77，P=0.01）。
CREDIT-2：PCSK9i——托莱西单抗降低LDL-C水平，尚缺乏长期MACE获益证据。CREDIT-2研究是一项评估中国杂合子型家族性高胆固醇血症受试者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究。第12周时，托莱西单抗150 mg Q2W组和450 mg Q4W组的LDL-C水平显著降低，而长期应用托莱希单抗是否可转化为患者心血管事件获益尚需更多研究证据支持。
3. 其它血脂靶点研究
除LDL-C外，LP（a）、ω-3脂肪酸、ACL、炎症因子等一直被认为是其它致动脉粥样硬化风险因素，在ASCVD或具有CV高风险时，若LDL-C已经达标，则需管理以上因素。
（1）靶向LP（a）
ESC 2023发布了OCEAN(a)-DOSE扩展研究结果，在停药近1年后，Olpasiran仍可使Lp(a)降低，但Lp(a)水平随时间推移呈升高趋势。目前正在进行的Ⅲ期Lp(a) HORIZON试验，旨在评估pelacarsen在减少心血管疾病和Lp(a)水平升高患者的心血管事件方面的安全性和有效性，期待研究结果出炉。APOLLO研究是评估siRNA—SLN360——对Lp(a)作用及安全性的I期临床研究。研究显示，SLN360可显著降低Lp(a)水平，随着剂量递增，Lp(a)降低幅度从46%~98%，展现出良好的药物效应。
2023 JAMA杂志上发表了一项Muvalaplin的单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。Muvalaplin在首次给药后24小时内降低Lp(a)水平，重复给药后进一步降低Lp(a)。在给药的第14天后，Muvalaplin可使血浆Lp(a)水平下降65%。
（2）靶向ω-3脂肪酸
2023年公布了ω-3脂肪酸在心血管疾病防治作用中的中国专家共识认为，TG和TRL-C水平升高与心血管疾病发生及主要事件风险存在独立正相关关系，是ASCVD剩余风险之一。而ω-3脂肪酸中的EPA的纯度、含量和治疗对象血EPA水平是临床研究中获益差别的主要原因。其他指南推荐ω-3脂肪酸用于NYHA心功能II-IV级的心衰患者以降低心血管住院和死亡风险（IIb，B）。ω-3脂肪酸治疗其他CVD如心律失常、心肌病、高血压和心源性猝死的作用需进一步研究。
REDUCE-IT研究显示，IPE 4g/d可在他汀类药物基础上进一步降低MACE相对风险达25%。RESPECT-EPA显示，对于慢性稳定型冠心病患者，他汀类药物联合高度纯化EPA（1.8 g/d）降低MACE的作用差异接近有统计学意义（P=0.055），提示EPA具有冠状动脉血管保护作用。PROMINENT研究显示，高甘油三酯+低HDL+低LDL的2型糖尿病患者，经过培马贝特治疗后，甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇、残余胆固醇水平明显降低，两组间主要心血管终点事件发生率无统计学差异，可能与LDL-C水平升高相关。
（3）靶向ACL
ACL抑制剂贝派地酸（Bempedoic acid，BA）能抑制肝脏胆固醇合成，降低LDL-C水平。MILOS研究显示，经过BA以及BA+依折麦布固定复方制剂治疗，25.8%患者治疗1年后实现LDL-C达标，而治疗前达标率为4.0%。
（4）靶向炎症因子
PCSK9i还可通过阻止炎性单核细胞与内皮黏附、抑制炎性因子的表达等抑制炎症通路，延缓动脉粥样硬化的进展。
2023ESC大会上发布的研究显示，MI患者在入院后24小时内给予依洛尤单抗或安慰剂，依洛尤单抗组自基线至30天心肌SUV绝对变化值（-0.8±0.7）显著大于安慰剂组（-0.3±0.9），显著减轻MI患者心肌炎症。
ACS患者PCI术后，尽早接受依洛尤单抗治疗，72 h后显著降低促炎因子（如IL-1β、IL-6与MCP-1）、抗炎因子（如IL-13与IL-4）与生长因子（如GM-CSF和VEGF）的循环水平，提示体内炎症趋于稳定。
立足过往，展望未来。在过去的2023年，血脂领域的新型研究层出不穷，除对LDL-C的早期、长期达标获益的研究外，靶向Lp（a）、ω-3脂肪酸、ACL、炎症因子等药物的研发也在如火如荼的进行中，众多高质量研究的问世必将引领血脂管理理念逐步推陈出新，引领血脂领域的药物研发更上一层楼。
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