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中南湘雅二院周胜华教授团队研究登上Circulation Research 2024年首期封面并获国际高血压领域权威专家述评
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 编辑:国际循环网 时间:2024/1/10 11:33:23    加入收藏
 关键字:高血压 

近期,心血管领域顶级期刊《循环研究》(Circulation Research)线上发表了中南大学湘雅二医院周胜华教授团队题为“CD4+T cellLegumain Deficiency Attenuates Hypertensive Damage via Preservation of TRAF6”的研究成果,引起了业内很好的反响。论文将于今日第一期进行纸质版刊发,同时Circulation Research主编将该研究选为今年首期较妥封面论文作为推荐(图1)。该论文的共同第一作者和共同通讯作者中南大学湘雅二医院何玉虎副研究员就研究核心内容通过图片向读者予以说明。

图1. 期刊封面

 

封面设计围绕研究中心思想展开。众所周知,免疫炎症在心血管疾病中发挥核心作用,但其如何调控高血压靶器官损伤仍不清楚。本研究聚焦了T细胞在靶器官损伤中的关键调控作用(图2)。封面的主角为高血压重要靶器官血管及肾脏,以及介导靶器官损伤的T细胞蛋白LGMN。T细胞内LGMN蛋白(橙色颗粒)缺失将促进致炎性T细胞(粉红色细胞核)向具有免疫抑制功能的Treg细胞(绿色细胞核)转变,进而保护高血压所致靶器官损伤(金黄色保护罩)。T细胞LGMN作为关键基因调控靶器官微环境内免疫细胞“好”(抗炎)与“坏”(促炎)的转化(光束两侧分界)。基于这一总体思路,周胜华教授团队首先分离了健康人群及未控制高血压及高血压控制良好患者的外周血CD4+T细胞,检测CD4+T细胞LGMN表达,发现T细胞LGMN的表达在高血压患者显著升高,且与高血压患者人群的心血管事件残余风险显著相关;进一步,团队通过构建T细胞LGMN特异性敲除小鼠,建立切合临床的多种小鼠高血压模型,发现CD4+T细胞特异性LGMN敲除可显著降低不同类型动物模型的小鼠血压及相应血管和肾脏的靶器官损伤。借助蛋白组学生物学分析,通过流式细胞学、免疫共沉淀、慢病毒靶向转染及Treg体外功能抑制试验等先进分子生物学手段详细阐明了T细胞内LGMN通过直接结合TRAF6蛋白并引起分子伴侣自噬介导的TRAF6蛋白降解,促进Treg细胞的分化和免疫调节功能。重要的是,在经典药物治疗的基础上,LGMN特异性敲除Treg细胞过继转移,可显著降低血压及减轻相应的靶器官损伤。原发性高血压的发生及靶器官损伤进展的具体原因及机制仍不清楚,免疫炎症调控是近年该领域研究的前沿热点,有望揭开当前全球高血压流行的关键原因。如何降低难治性高血压患者的心血管事件及平稳控制血压是当前高血压领域的难题之一,因其对临床常用高血压药物治疗反应欠佳。免疫炎症异常激活是难治性高血压的病理生理特征之一,团队将在本研究基础上,进一步深入探讨T细胞LGMN在高血压患者表达升高的分子机制,以及靶向T细胞LGMN对难治性高血压血压控制及靶器官损伤的作用和机制。

图2. 编辑评论

 

就在论文在线同期,国际高血压领域权威专家,美国范德堡大学心血管及临床药理主任David G. Harrison教授在Circulation Research针对我们的研究发表题为“Legumain Regulates Regulatory T Cells in Hypertension”编辑述评(Editorial)(图2)。Harrison教授认为我们的研究揭示了高血压Treg细胞LGMN高表达导致其免疫调节功能损害的病理新机制,为免疫系统在高血压病理进展中的核心作用提供了新证据和思路(图3)。已有大量研究表明,高血压进展及靶器官损伤伴随着Treg细胞数目及功能的下降,Harrison教授认为我们的研究表明,这种变化可能与LGMN升高相关。Harrison教授认为考虑到内源性Treg的扩增和Treg或嵌合抗原受体-Treg的过继转移已被提议用于治疗包括高血压在内的心血管疾病,我们的研究发现了能够增强Treg功能的潜在靶点,这对提高这些方法实际应用具有重要意义。

图3. 编辑评论图示

 

综上,本研究从临床问题出发,以高血压人群为研究对象,发现高血压患者CD4+T细胞LGMN高表达与其靶器官损伤及心血管事件残余风险增加具有显著的相关性。在此基础上,通过构建多种高血压模型联合组学技术揭示T细胞LGMN在高血压靶器官损伤及高血压患者心血管残余风险增加的作用与机制,具有潜在的临床转化意义和价值,将为未来高血压领域靶向免疫炎症治疗,减轻靶器官损伤提供新的视角和思路。

 

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