近年来，小核酸药物开启了血脂管理新方向，其中英克司兰（乐可为®）是全球首个小干扰RNA降胆固醇药物，以一年两针*即可强效持久降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的独特优势，成为目前给药间隔周期最长的慢病管理药物，助力实现血脂管理长期达标。近日，英克司兰已在我国获批上市，血脂管理格局即将发生重大改变。为更好地运用这个降脂新利器，临床医生有必要充分了解小干扰RNA药物的作用机制及药理学特点。因此，围绕临床重点关注问题及相关困惑，本刊对上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授和中国医学科学院北京协和医学院药物研究所吕晓希教授进行了专访。

一、从作用机制角度：英克司兰如何实现一年两针*强效持久降低LDL-C？

作用机制概述：英克司兰利用RNA干扰机制，精准阻断PCSK9蛋白合成

陈桢玥教授：对中国医生来说，小干扰RNA药物是全新且陌生的，英克司兰的出现使得我们有机会也有必要了解相关机制。简言之，英克司兰是基于生物体内天然存在的RNA干扰机制，并利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向递送至肝细胞，精准靶向降解肝脏PCSK9 mRNA，从上游阻断PCSK9蛋白合成，使肝细胞表面LDL受体再循环和表达增加，从而增加肝脏LDL-C摄入，降低血液LDL-C水平。实际上，我们对于PCSK9这个降脂靶点已非常熟悉，英克司兰则是作用于更上游的层次，在其翻译成蛋白质之前就进行了干预。

何为小干扰RNA？RNA干扰疗法又是什么？

吕晓希教授：要想了解小干扰RNA，首先得介绍一下RNA干扰的概念。实际上，RNA干扰是生物体内天然存在的一种保护机制，其利用内源、外源或病毒来源的双链RNA作为模板，胞内现有的蛋白机制作为执行者，最终可特异性降解与模板相配对的mRNA，使其不能翻译成蛋白质，从而抑制病毒等外源病原体的复制。2006年，美国科学家Andrew Fire和Craig Mello因发现RNA干扰现象而被授予诺贝尔生理学或医学奖，从而开启RNA干扰疗法新纪元。

RNA干扰疗法便是利用人工合成、21~23个核苷酸的双链RNA（即小干扰RNA）实现“保本理财”的疾病治疗，“保本”是指不影响原有DNA序列，也不影响其他基因表达，“理财”则是通过干预RNA到蛋白质的这个过程来减少致病蛋白的产生，获得治疗效益。

英克司兰如何实现精准靶向肝脏？

吕晓希教授：小干扰RNA药物治疗的靶向性是研发难点和临床关注的重点。英克司兰之所以能精准靶向肝脏来发挥作用，得益于其偶联的N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）结构。GaINAc是一类广泛使用、靶向肝脏的小核酸药物递送系统，它与仅在肝细胞表面高度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，从而确保靶向性，不会影响其他脏器。而且，GaINAc与ASGPR结合之后即通过胞吞作用进入肝细胞内，从而保证英克司兰能在肝细胞质中发挥作用。

英克司兰通过什么机制来实现一年两针*的超长药效？

吕晓希教授：英克司兰之所以能实现一年两针*的超长药效，主要是通过胞内缓释系统。英克司兰经皮下注射吸收入血后，被肝细胞定向摄取，经过高级化学修饰的英克司兰提高了对核酸酶的抵抗能力，可长期存在于内体，缓慢释放进细胞质中，形成独特的“胞内缓释系统”，这一过程可达数月之久。基于肝细胞自身生命周期也较长（5~6个月），因此，靶向肝脏的小干扰RNA药物给药间隔也较长。目前，英克司兰一年两针*已达到小干扰RNA用药间隔的“天花板”。

二、从临床需求角度：英克司兰如何助力血脂管理实现“长期达标”？

现状：我国血脂管理距离实现“长期达标”道阻且长

陈桢玥教授：《中国血脂管理指南（2023年）》提出，降脂治疗应认真贯彻“长期达标”理念。这其实包含了达标和长期两个要求，但实际上我国血脂管理现状距离实现这两点目标均有较大差距。调查显示，我国≥35岁成人对血脂异常的知晓率仅为16.1%，已患ASCVD人群降脂治疗率仅14.5%，LDL-C达标率仅6.8%；即使对于处于危险分层金字塔顶端的超高危ASCVD人群，LDL-C达标率也仅为13%[1]。作为心血管医生，看到如此低的治疗率和达标率，我深感痛心。

面对严峻现状与“长期达标”要求之间的差距，我们首先应提高早筛早诊率，并对血脂异常患者进行长期管理。但在临床实践中，长期管理面临着较大挑战，其中治疗依从性问题尤为突出。他汀等口服药需每日服用，联合PCSK9抑制剂则需每2周注射1次，真实世界中这些降脂治疗的停药率非常高，难以实现长期管理、长期达标。英克司兰的出现，则刷新了慢病管理的理念。

对策：英克司兰独特给药间隔和长效性，助力血脂管理长期达标

陈桢玥教授：英克司兰是真正进入慢病领域的首个小干扰药物，其一年两针*的低频率给药模式是一个颠覆传统的治疗新策略，这也是未来慢病管理的新趋势。目前已非常明确，药物的不依从性是心血管事件的独立危险因素，停药或间隔使用不仅难以实现长期达标，而且会造成胆固醇波动（LDL-C变异性），加速动脉粥样硬化进展。然而，若仅从医生认知、患者教育等方面来提高治疗依从性，效果有限。英克司兰则可从多个层面帮助解决依从性问题，在确保降脂疗效和安全性的同时，一年两针*的低频率治疗可为医患双方带来福音，既能改善患者依从性和生活质量，也为医生减轻了临床宣教及随访的工作负担。因此，我认为英克司兰在未来血脂长期达标管理中将发挥重要作用。

从降脂疗效来看，已发表的ORION系列研究证实，英克司兰降低LDL-C幅度可达50%以上[2-4]，与PCSK9单抗相当、而作用更持久，注射一针疗效可维持半年*。Ⅲ期临床试验ORION-18中国大陆人群亚组分析显示，英克司兰降低LDL-C幅度达61%[5]。该结果有助于打消对于英克司兰疗效存在种族差异性的顾虑，提振临床用药信心。在长期随访的ORION-3（5年）和ORION-8（最长6年）中，英克司兰不仅显示出持续强效降低LDL-C水平的优势，且安全耐受性良好。因此，英克司兰兼具降脂疗效好、安全性佳、给药频率低的多重优势，更易于被患者所接受，有助于血脂管理长期达标。

三、常见临床困惑解答

英克司兰是否会影响基因安全性？其与基因药物有什么区别？

吕晓希教授：如前所述，英克司兰是利用生物体内天然存在的RNA干扰机制来发挥作用，而RNA干扰仅发生于细胞质中，并不会进入细胞核，所以并不影响原有DNA或其他基因表达，既没有遗传毒性，也不存在致畸、致突变导致肿瘤等风险。英克司兰根本就不是基因药物，这是完全不同理念的两个概念。基因疗法是指对生物体基因组特定目标进行修饰，从而改变其遗传信息和表型特征，而小干扰RNA药物的作用对象是RNA而非DNA。

英克司兰与PCSK9抑制剂有什么区别？

吕晓希教授：从作用机制来看，英克司兰与传统的PCSK9抑制剂（PCSK9单抗）可以说是两类完全不同的药物。PCSK9单抗主要通过结合循环PCSK9蛋白，抑制其与肝细胞表面LDL受体的相互作用来发挥效应，但并不能减少、甚至可能代偿性增加肝脏PCSK9的合成，导致循环PCSK9水平代偿性升高，发生继发性耐药的可能性较大。而英克司兰则直接靶向肝脏、从上游阻断，在mRNA层面干预肝脏PCSK9蛋白合成，可在源头上降低循环PCSK9水平，这是与PSCK9单抗完全不同的治疗逻辑。

*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。

专家简介

陈桢玥 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

● 上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，主任医师，博士学位，美国Mayo Clinic博士后，研究生导师、博士后导师。

● 学术任职：国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员，国家标准化心血管与代谢疾病中心秘书长，中华心血管病学会代谢性心血管疾病学组委员，中国医师协会心血管病学会动脉粥样硬化学组委员，中国卒中学会心血管病分会委员，上海心血管病学会血脂&动脉粥样硬化学组副组长，上海市药物治疗专业委员会委员，上海市老年药学专委会委员，东方心脏病学会议血脂&动脉粥样硬化论坛坛主，长城心脏病学大会糖尿病论坛主席，亚洲脂质学会指导委员会委员，JACC: Asia Section Editor (Cardio Metabolic Disease)。

● 长期从事脂质代谢及动脉粥样硬化的临床和科研工作。曾在美国Mayo Clinic学习进修近3年。先后入选上海市浦江人才、上海市优秀青年医学人才等多项人才计划，主持国家自然科学基金、上海市科委等课题10余项，发表论文50余篇，其中以第一作者或通讯作者在Circulation Research、Cardiovascular Research等杂志上发表SCI收录论文20余篇。曾荣获美国心脏病学院青年研究者奖。

吕晓希 教授

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

● 中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所临床药理课题组副研究员，研究生导师，呼吸和共病全国重点实验室成员。

● 从事非感染型慢性炎性疾病发病机制研究及创新药物研发。负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目。在Immunity，Nat Commun，Cancer Cell， Autophagy，APSB，STTT等杂志发表SCI论文三十余篇，申请国家专利十余项。研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖三等奖、北京市高校教学二等奖。

● 中国民族卫生协会重症代谢疾病分会常委。

● 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会委员

参考文献

1. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国循环杂志. 2023; 38(3): 237-271.

2. Ray KK， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.

3. Raal FJ， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.

4. Wright RS， et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.

5. 第34届长城心脏病学大会. Poster GW34-e0796.

审批码LEQ0010015-32830，有效期至 2024-09-17，资料过期，视同作废