对慢性冠脉综合征而言，良好的血脂管理对降低心血管事件至关重要，且需长期乃至终生持续进行。然而，治疗依从性成为困扰临床多年的严峻挑战。近日，全球首创小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰（乐可为®）在中国获批上市，一年仅需两针*，即可强效持久降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，为冠心病患者的长期血脂管理带来新变革。为帮助广大临床医生更好地了解这种新型降脂药物的疗效和安全性，本刊特对上海市第十人民医院徐亚伟教授和中国人民解放军总医院第二医学中心叶平教授进行专访。
一、理想与现实：血脂管理新理念强调“Lower for Longer”，临床存在未满足治疗需求
降脂药物不断丰富，血脂管理新理念提出更高要求
徐亚伟教授：回顾降脂疗法发展史，自20世纪60年代，Framingham研究证实高胆固醇血症是冠心病的重要危险因素以来，经过半个多世纪的不断探索，降脂药物不断丰富，从他汀类、胆固醇吸收抑制剂到PCSK9抑制剂，从口服到皮下注射，从每日用药到每月注射，现在终于迎来了半年一针*的小干扰RNA药物。不断创新是为了更好地降低LDL-C水平，从而减少冠心病等心血管事件的发生。
叶平教授：随着近30年来临床数据的不断更新，国内外血脂指南/共识提出越来越低的降脂目标（Lower is better）以及更长更稳的血脂达标（Lower for longer）。《中国血脂管理指南（2023年）》建议极高危患者LDL-C目标值为<1.8 mmol/L且较基线降幅>50%，并首次提出超高危患者LDL-C目标值<1.4 mmol/L且较基线降幅>50%。由于LDL-C水平的影响随时间推移具有累积效应，且LDL-C变异性是心血管事件的独立危险因素，冠心病血脂管理新理念强调LDL-C长久平稳达标。
现有降脂治疗存在未被满足的临床需求
叶平教授：目前我国降脂治疗存在达标率低、联合使用率低、长期治疗停药率高、依从性差等问题，血脂管理现状亟需改善。传统他汀类药物是降脂治疗的基石，但在中国人群的应用存在局限性，单独使用难以达标。他汀与PCSK9单抗联合降脂方案能提供更大的LDL-C降幅和心血管事件获益，但PCSK9单抗在真实世界的应用面临长期依从性的挑战。此外，PCSK9单抗停药或间隔使用会造成血脂不达标和血脂波动。因此，临床存在巨大未被满足的降脂需求。新型降脂药物英克司兰一年两针*长效降低LDL-C，为改善血脂管理现状提供了新利器。
二、强效持久：全球及中国循证证实，英克司兰强效持久降低LDL-C，助力轻松达标
全球临床研究：英克司兰强效平稳降低LDL-C水平，有助于提高长期达标率
徐亚伟教授：英克司兰降低LDL-C水平疗效可靠，已得到大规模临床试验的长期验证。全球关键性3期临床试验（ORION-9/-10/-11）结果证实，英克司兰治疗18个月，每年仅需皮下注射两针*，即可长久平稳地降低LDL-C水平，降幅可达50%以上[1-3]。前瞻性2期开放标签的延长试验ORION-3研究证实，在整个4年研究期间，英克司兰降低LDL-C的疗效持久稳定[4]。近日在2023 ESC会议上公布了ORION-8研究结果，它延长自ORION-9/-10/-11以及ORION-3研究，部分受试者最长接受了6年以上的英克司兰治疗，LDL-C水平自基线平均降幅约50%，约80%患者LDL-C达标，证实该药长期应用可持久强效平稳降脂，提高LDL-C长期达标率[5]。
中国人群数据：英克司兰降低LDL-C水平疗效更佳
叶平教授：ORION-18是一项在亚洲ASCVD或ASCVD高危受试者中进行的3期研究，其中纳入232例中国大陆受试者，在第1天、第90天和第270天接受英克司兰或安慰剂治疗。中国大陆人群亚组分析显示，英克司兰组LDL-C从基线到第330天经安慰剂校正后的降幅高达61%[6]。该结果提示，在中国患者中英克司兰的疗效与全球结果相似，甚至有更优的趋势，今后尚需进一步验证和观察。
三、安全无忧：英克司兰安全性经大规模临床验证，长期使用耐受性良好
叶平教授：英克司兰作为首个用于降胆固醇的小干扰RNA药物，其安全性是临床高度关注的问题。从目前循证来看，无论是关键性3期研究（ORION-9/-10/-11），还是最长达6年的延长研究（ORION-8/-3），均一致证实英克司兰具有良好的安全性和耐受性。目前数据支持英克司兰在中国人群中具有相似的安全耐受性。
1、注射部位不良事件为目前观察到的唯一不良反应，且为轻或中度、一过性。
2、英克司兰对肝肾功能无影响，老年、肝肾功能不全患者无需调整剂量。
3、一项涵盖7项研究，超3500例使用者数据的汇总分析证实，英克司兰不增加新发糖尿病风险
[8]。
4、英克司兰并非细胞色素P450酶或常见药物转运蛋白的抑制剂或诱导剂，无已知药物相互作用。
四、独特机制：英克司兰利用RNA干扰机制，精准靶向肝脏，上游调控PCSK9 mRNA
徐亚伟教授：英克司兰之所以能强效持久且安全地降低LDL-C水平，主要得益于其独特的作用机制。小核酸药物是血脂药物研发的热点，其中小干扰RNA（siRNA）是目前临床应用较为成熟的一种。英克司兰正是基于生物体内天然的RNA干扰机制，并利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向递送至肝细胞，从上游精准靶向降解肝脏PCSK9 mRNA，从而阻断PCSK9蛋白合成，进而使肝细胞表面LDL受体水平增加，降低血液LDL-C水平。因此，英克司兰不同于传统的“PCKS9抑制剂”。对于临床关注的基因安全性问题，RNA干扰仅发生于细胞质中，siRNA药物并非基因药物，不会影响原有DNA序列或其他基因表达。
五、前景展望：英克司兰可极大提升依从性，助力改善慢性冠心病长期血脂管理
徐亚伟教授：慢性冠脉综合征是动脉粥样硬化斑块积聚和冠状动脉循环功能改变的动态过程。对于其二级预防，以LDL-C控制达标为核心的血脂管理是重中之重，即使患者无症状也要终身使用降脂药物。降脂疗法在历经半个多世纪的艰难探索之后，终于迎来了半年一针*的超长效新型降脂药物英克司兰，这对于慢性冠心病的长期血脂管理意义重大，将助力中国心血管事件拐点的早日到来，我国慢病管理也将进入小核酸时代。
叶平教授：与急性冠脉综合征相比，慢性冠脉综合征患者在临床上更为常见，需要长期持续的血脂管理。英克司兰作为siRNA药物，展现出优秀的降脂疗效和安全性，具有独特的治疗优势，一年仅需两针*，强效持久平稳降低LDL-C水平，可大幅提高患者长期依从性，轻松助力血脂长期达标，改善我国目前血脂管理现状，开创血脂管理新格局。
近日，英克司兰（乐可为®）已在中国获批上市，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗，在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药；或在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
专家简介
徐亚伟 教授
上海市第十人民医院
主任医师，二级教授、博导，同济大学终身教授，上海工匠，第二届国之名医。
同济大学附属第十人民医院心内科主任、心脏中心主任、同济大学医学院泛血管病研究所所长。
兼任：国家重点研发计划项目首席科学家，国家临床重点专科主任，中华医学会内科学分会副主任委员，中国医师协会心血管内科医师分会副会长，中国医院协会心脏康复管理委员会常务副会长兼秘书长，上海市医师协会心血管内科医师分会会长，世界华人心血管医师协会常务副会长兼秘书长（WACC），中国胸痛中心联盟副主席，中国房颤中心联盟副主席，中国心脏康复联盟执行主席，上海市胸痛中心联盟执行主席。
叶平 教授
中国人民解放军总医院第二医学中心
解放军总医院第二医学中心心血管内科名誉主任，主任医师，教授，博士生导师。主要从事老年心血管病的临床救治和临床科研工作，有丰富的经验，为中央保健委员会会诊专家，享受国务院政府特贴。
一直从事在脂质代谢异常，以及脂代谢异常与动脉粥样硬化的基础和临床科学研究。曾经承担多项国家级和省部级科研课题，获得军队医疗成果一等奖1项，北京市科技进步二等奖1项，军队科技进步二等奖3项，三等奖2项。
兼任中国老年学学会心脑血管病专业委员会副主任委员，中国女医师协会老年医学专业委员会副主任委员，中华医学会心血管病专业委员会发展工作委员会副主任委员，北京医学会心血管分会副主任委员等。担任《慢性病学杂志》《中华老年多器官疾病杂志》副主编，《Journal of Geriatric Cardiology》《中华心血管病杂志》《中华内科杂志》等编委。
参考文献
1. Ray KK， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
2. Raal FJ， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.
3. Wright RS， et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.
4. Ray KK， et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(2): 109-119.
5. R Scott Wright. ORION-8: Long-term efficacy and safety of twice-yearly inclisiran in high cardiovascular risk patients. Presented at Late-Breaking Science Session “Late-breaking science on pharmacology”. 28 August， ESC Congress 2023.
6. 第34届长城心脏病学大会. Poster GW34-e0796.
7. Huo Y， et al. Real-world early effectiveness and safety of inclisiran in China Pilot Zone: An interim analysis of 3-month data from a prospective non-interventional cohort study. Presented at ESC Preventive Cardiology 2023.
8. Wright RS， et al. Pooled safety analysis of Inclisiran in 3，576 patients with approximately 10，000 person years of exposure from 7 trials. Presented at ACC 2023 meeting. 910-06.
审批码 LEQ0010015-32828，有效期至 2024-09-17，资料过期，视同作废