中国房颤卒中预防的现状
　　中国大陆房颤的患病率为0.77%，并随着年龄增长显著增加。卒中是房颤的主要并发症，房颤患者发生卒中的总体风险升高5倍。中国卒中护理与治疗的质量评定(China QUEST)研究在中国37个城市62家医院入选6354例卒中患者(年龄≥15岁)，495例由房颤所致的卒中中，约89%为缺血性卒中。更为严重的是，房颤相关性卒中不仅致残率和致死率高，而且增加短期和长期死亡率。因此，房颤的卒中预防尤为重要。
　　然而，在中国抗栓治疗以阿司匹林为主，不足2％的房颤患者接受华法林抗凝治疗，且INR达标率低。中国房颤卒中预防的现状为华法林的使用率偏低，抗凝治疗不足，治疗依从性差；同时，阿司匹林使用过多。但荟萃分析表明，对于房颤卒中预防，华法林优于阿司匹林；而阿司匹林不能预防房颤相关性卒中。因此，中国房颤卒中预防存在误区。
　　房颤卒中预防的新选择
　　临床实践中，经典的抗凝药华法林疗效确切但有诸多局限性，阿司匹林预防卒中证据明显不足；迫切需要疗效好、服用方便、副作用小的新型口服抗凝剂，旨在为更多房颤患者提供可靠的卒中预防。新型口服抗凝剂达比加群可以克服维生素K拮抗剂的诸多限制，具有以下优势：抗凝效果可以预见，剂量固定，无需进行复杂的监测，起效快，停药后作用消失迅速，无严重的药物-食物相互作用。2009年8月ESC年会上公布的RE-LY试验比较了达比加群与华法林预防房颤患者卒中或全身性栓塞的疗效和安全性。
　　RE-LY试验纳入18 113例伴有卒中或全身性栓塞风险的非瓣膜性房颤，随机分为华法林组（INR 2.0～3.0）（n=6022）、达比加群110 mg bid组（n=6015）和达比加群150 mg bid组（n=6076），平均随访2年。结果显示，达比加群110 mg bid组、达比加群150 mg bid组和华法林组卒中或全身性栓塞的发生率分别为1.53%、1.11%、1.69%，达比加群150 mg bid使房颤患者主要终点事件（卒中或全身性栓塞）的相对风险显著降低35%（RR 0.65；95%CI：0.52～0.81，P非劣效性<0.001，P优效性<0.001）（图1）；在出血性卒中发生率上，与华法林相比，达比加群150 mg bid显著降低74%（RR 0.26；95%CI：0.14～0.49，P优效性<0.001），达比加群110 mg bid显著降低69%（RR 0.31；95% CI：0.17～0.56，P优效性<0.001）；达比加群两个剂量总出血事件和危及生命的大出血风险均显著低于华法林。
　　RE-LY试验表明，达比加群150 mg预防卒中/全身性栓塞明显优于华法林，总体出血事件和颅内出血的发生率显著低于华法林，大出血事件的发生率与华法林相当；达比加群110 mg预防卒中/全身性栓塞与华法林相当，安全性明显优于华法林。同时，达比加群无肝毒性，但胃肠不适症状较多。

　　图1. RE-LY试验的主要终点事件

　　RE-LY试验中有154例患者发生颅内出血，达比加群组有64例，华法林组有90例，其中1例患者虽发生外伤性颅内出血但幸存，后来却死于自发性硬膜下出血。对颅内出血亚组进行分析，结果显示，发生颅内出血患者的基线特征为年龄较大，平均肌酐清除率低，既往有心力衰竭或卒中/TIA病史，随机到华法林组，出血前使用阿司匹林；在所有发生颅内出血的患者中，年龄、白种人、既往有卒中/TIA病史、应用阿司匹林是颅内出血的预测因子，而在达比加群组发生颅内出血的患者中，仅年龄是颅内出血的预测因子；根据出血部位，将所有颅内出血患者分为3个亚组：脑出血组（n=71）、硬膜下出血组（n=70）和蛛网膜下腔出血组（n=13），达比加群150 mg bid在所有颅内出血和脑出血方面优于华法林，在硬膜下出血和蛛网膜下腔出血方面有优于华法林的趋势（图2）；达比加群110 mg bid在所有颅内出血、脑出血和硬膜下出血方面优于华法林，在蛛网膜下腔出血方面与华法林相当（图3）；两个剂量的达比加群致死性颅内出血（P<0.01）和外伤性颅内出血（P<0.05）的发生率较华法林明显降低。
　　目前RE-LY研究已对年龄、肾功能、心脏复律、不同类型房颤、不同卒中危险分层、是否合用抗血小板制剂以及颅内出血的亚组进行了分析，结果表明，所有亚组分析中疗效结果与主试验结果一致，达比加群150 mg的疗效优于华法林，达比加群110 mg与华法林相当，以出血为指标的安全性结果与主试验一致，两个剂量的达比加群明显减少颅内出血和脑出血。

　　图2. RE-LY研究颅内出血亚组分析:150mg亚组

　　图3. RE-LY研究ICH亚组分析:110mg亚组

　　国际房颤卒中预防指南更新
　　2010年ESC房颤指南对于有1个主要危险因素或≥2个临床相关非主要危险因素（CHA2DS2-VASc积分≥2分）的房颤患者，推荐口服抗凝药，当口服抗凝药适用时，达比加群可作为华法林的替代治疗。2010年加拿大卒中预防指南对于符合RE-LY研究入组条件的房颤患者，优先推荐达比加群；对于低危（CHADS2 1分）或中-高危（CHADS2≥2分）的房颤患者，推荐华法林或达比加群。2011年ACCF/AHA/HRS房颤患者管理指南重点更新的内容为：有卒中或全身性栓塞危险因素的阵发性、持续性和永久性房颤患者，且未植入人工心脏瓣膜或无影响血液动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全（肌酐清除率＜15 ml/min）或严重肝脏疾病（凝血功能障碍），达比加群可作为华法林的替代治疗预防卒中和全身性栓塞（Ⅰ类推荐，B级证据）。
　　2012年美国胸科医师学会(ACCP)指南第9版对房颤患者的抗栓治疗推荐如下：⑴中危（CHADS2=1）或高危（CHADS2≥2）卒中风险的房颤患者口服抗凝药优于无治疗、阿司匹林以及阿司匹林+氯吡格雷，且达比加群150 mg bid优于经剂量调整的维生素K拮抗剂（INR 2.0～3.0）；⑵房颤/房扑持续时间>48小时或未明、且择期心脏复律的血液动力学稳定的患者在心脏复律前需接受抗凝治疗(经剂量调整的维生素K拮抗剂、低分子肝素或达比加群)≥3周，或在行经食管超声心动图(TEE)指引下进行短期抗凝治疗，成功心脏复律后接受抗凝治疗≥4周(经剂量调整的维生素K拮抗剂、低分子肝素或达比加群)；⑶房颤/房扑持续时间≤48小时、且择期心脏复律的患者立即给予静脉注射普通肝素或低分子肝素，然后进行复律，成功心脏复律后接受抗凝治疗≥4周（经剂量调整的维生素K拮抗剂、低分子肝素或达比加群）⑷紧急心脏复律的血液动力学不稳定的房颤患者建议复律前给予肠道外抗凝治疗，然后进行复律，成功心脏复律后接受抗凝治疗≥4周（经剂量调整的维生素K拮抗剂、低分子肝素或达比加群）。
　　开启房颤卒中预防新纪元
　　RE-LY试验证实了达比加群在高危房颤患者中的疗效，其中150 mg bid是目前唯一证实在缺血性卒中方面疗效好于华法林的治疗方法。达比加群有较好的安全性，各亚组分析与总体结果一致。中国患者在疗效、安全性方面与全球和东亚地区基本一致。因此，RE-LY试验的结论完全适用于中国患者，借鉴国际指南对达比加群的推荐，将推动中国抗凝治疗的进程。

　　注：达比加群酯尚未在中国上市