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从凝开始,关注房颤卒中预防
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 编辑:国际循环网 时间:2012/2/1 10:58:13    加入收藏
 关键字:房颤卒中 心源性卒中 抗凝机制 

  中国房颤卒中预防的现状和未来
  据朱俊教授介绍,十五攻关研究显示中国35岁以上人群的房颤患病率为0.90%,而中国心房颤动现状的流行病学研究表明房颤的发生率随年龄增长而不断攀升,80岁以上人群的患病率高达7.5%。房颤与全因死亡、心力衰竭及卒中的危险性增加有关,女性尤为明显。卒中是房颤的主要并发症, 房颤患者卒中的发生率明显高于非房颤患者。未经治疗的非瓣膜性房颤患者缺血性卒中的发生率平均为每年5%,是没有房颤人群的2~7倍。约15%的卒中发生于房颤患者,中国60岁以上非瓣膜性房颤患者卒中的患病率高于20%,80~89岁房颤患者卒中的患病率高达23.5%。房颤患者的卒中预防刻不容缓。
  抗凝是房颤治疗的重要治疗措施。华法林是目前的标准治疗,但由于药理学性质不可预测,个体化差异比较大,治疗窗较窄,需要频繁、长期地监测国际标准化比率(INR)来调整剂量,全球范围内华法林在临床实践中的使用率均不容乐观,我国尤甚。据统计中国CHADS2评分为高危的房颤患者中华法林治疗率仅为11.7%,且大部分接受抗凝治疗的患者INR 并未控制在治疗范围内(2.0~3.0)。房颤患者的卒中预防需要更加理想的抗凝药物。
  朱俊教授提到了已进入临床评估阶段的新型抗凝药物,并重点介绍ROCKET AF研究。ROCKET AF 是一项前瞻、随机、平行分组、双盲、双模拟、多中心研究,入选来自45 个国家,1178 个医学中心的14 264 例非瓣膜性房颤患者,中国有37 个医学中心,496 例患者参加了本研究。结果显示, 在主要疗效终点(由所有卒中和全身性栓塞构成)上,利伐沙班组治疗期间的疗效显著优于华法林(图1)。在关键的次要疗效终点上,利伐沙班组也显著优于华法林组,心肌梗死的发生率有降低趋势。在安全性终点方面,利伐沙班组与华法林组的大出血事件和临床相关的非大出血发生率相似,但颅内出血、致死性出血和关键器官出血事件的发生率显著降低。


  小结
  朱俊教授在最后总结道,房颤是危害中国患者健康的一大杀手,卒中是房颤的主要并发症,华法林由于存在种种缺陷,使用现状并不理想,以利伐沙班为代表的新型抗凝药物的出现为房颤患者的卒中预防带来了新的希望。
  心源性卒中二级预防的现在和未来
  王拥军教授在报告开头强调,心源性卒中是缺血性卒中的重要组成部分,房颤是心源性卒中最重要的危险因素。
  2010版《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》推荐:对于心房颤动(包括阵发性)的缺血性卒中和TIA患者,推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗,以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.0~3.0之间(I类推荐,A级证据)。出院时房颤患者抗凝治疗是中美卒中医疗服务治疗比较的关键指标之一,我国患有房颤的卒中患者出院时抗凝治疗的比例明显低于美国,用药比例仅为25.0%,严重偏低。TIA患者长期服用的药物中,房颤抗凝药物的长期依从性是最差的,其根本原因在于目前常用的抗凝药物——华法林存在诸多临床使用局限性。
  王拥军教授同样提到了以利伐沙为代表的新型抗凝药物,并总结了ROCKET AF卒中二级预防亚组分析的结果:相比于没有卒中/TIA病史的房颤患者,有卒中/TIA病史的房颤患者具有如下特征:伴随的危险因素较少,但是CHADS2评分更高(>3.9 vs. <3);卒中或全身性栓塞的绝对发生率较高;大出血或临床相关的非大出血事件发生率在数字上较低。在具有卒中/TIA病史的人群中,利伐沙班与华法林对比用于房颤卒中预防的疗效和安全性与总体人群一致;两组卒中或全身性栓塞主要疗效终点事件发生率无显著统计学差异;两组总体出血事件的发生率相当;利伐沙班组致死性出血和颅内出血的发生率较华法林组低,但未达到显著性差异。
  小结
  心源性卒中是缺血性卒中的重要组成部分,房颤是心源性卒中最重要的危险因素。由于华法林存在诸多临床应用局限,中国合并房颤的卒中/TIA患者华法林的使用率严重偏低。ROCKET AF卒中二级预防亚组分析显示,利伐沙班与华法林对比用于房颤卒中预防的疗效和安全性与总体人群一致。为心源性卒中患者的抗凝治疗开启了新的治疗思路。
  如何从抗凝机制的角度评价抗凝药物
  赵永强教授首先介绍了抗凝药物的发展史,从上世纪30年代普通肝素的发现开始,到华法林、低分子肝素、静脉直接凝血酶抑制剂、静脉间接Xa因子抑制剂等药物相继被发现,抗凝治疗经历了一个较长的发展时期。上述药物各自具有一定优势,但也各自存在一定局限性。
  华法林是维生素K拮抗剂,在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化,从而阻止维生素K的反复利用,影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用,使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段,从而影响凝血过程。对已形成的上述因子无抑制作用,因此抗凝作用出现时间较慢。一般需8~12小时后发挥作用,1~3天达到高峰,停药后抗凝作用尚可持续2~5天。口服、无肝素诱导血小板减少症(HIT)风险是华法林的主要优点,但由于其具有给药初始阶段一过性高抗凝倾向,需合用其他速效抗凝药、治疗窗狭窄、易与其他药物、食物发生相互作用、需要进行抗凝功能监测等诸多不足。临床应用情况十分不理想。
  肝素类凝血因子间接抑制剂依赖体内的抗凝血酶间接起抗凝作用,随着分子量减小,其单一因子靶向性增强,但大多伴有诱发HIT的风险。
  赵永强教授指出开发一种针对单靶点、直接、有效、安全、方便的抗凝药是抗凝治疗的迫切需要。凝血因子直接抑制剂的出现为抗凝治疗带来了新的希望。与肝素类抗凝药相比,凝血因子直接抑制剂(凝血酶直接抑制剂、Xa因子直接抑制剂)不依赖体内的抗凝血酶,无诱发HIT的风险,且具有单一因子靶向性抗凝活性。Xa因子是共同凝血途径的第一步,抑制Xa因子可抑制凝血酶爆发式生成。2008年口服Xa因子抑制剂利伐沙班开始进入临床。利伐沙班为小分子抑制剂,直接作用于Xa因子的活性中心,无需辅助因子,可抑制各种状态的Xa因子,抑制凝血酶的形成,但对血小板的聚集无直接影响。在动物模型中,利伐沙班获益风险比优于其他抗血栓药物,吸收迅速,给药2~4小时后血药浓度达到峰值,多次用药后无蓄积作用,可剂量依赖性地延长凝血参数,1/3以活性成分原型从尿中清除,另外2/3无活性代谢产物中,一半经肾脏清除,另外一半经粪便途径清除。因此,肾功能对利伐沙班的药代动力学和药效动力学影响较小,大多数成人患者均适用。在中国健康受试者中,利伐沙班单/多剂量给药的安全性、药代动力学及药效动力学结果与白人受试者一致。
  小结
  理想抗凝药物应具有口服给药、与食物、药物间无相互作用、固定剂量、可预期疗效、无需监测等特点,与其他类型的抗凝剂相比,口服Xa因子抑制剂所拥有的优点最多(图2)。


 

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