TOD包括大脑、心脏、肾脏、视网膜和脉管系统的结构和功能变化。以往的研究主要集中在左心室肥厚(LVH)作为高血压心脏方面的TOD。LVH是心脏对慢性后负荷增加的适应性反应，是心力衰竭(HF)的一个强有力的预测因子。然而，LVH并不是检测心脏损害的敏感指标，近年来，越来越多的临床医生开始关注高血压患者的左心房(LA)重构。LA扩张早于LVH，被认为是心脏事件的独立危险因素，包括心房颤动和心力衰竭。

 

    近期，我国辽宁大连医科大学附属第一医院心内科姜一农教授团队发表在Hypertension Research上的一项研究，应用二维斑点追踪超声心动图(2DSTE)评价高血压患者LA力学特性，并探讨其与TOD指标的相关性。

 

 

 

 

    LA是一种动态装置，可通过其贮存(reservoir)、管道(conduit)和增压泵功能(booster pump functions)调节左心室(LV)充盈和心血管功能。2DSTE的发展使得我们能够评估亚临床心肌功能障碍，甚至在LA结构重构发生之前就可以检测LA相位功能障碍(phasic dysfunction)。此外，LA僵硬度与LA贮存功能和LV充盈压力有关，随着LA重塑而增加，被认为是LA性能的进一步指标。

 

    目前，关于LA僵硬度与TOD标志物的相关性以及LA僵硬度增加是否也可被视为高血压TOD的一种类型仍不确定。该项研究旨在采用2DSTE评价高血压患者LA力学特性，并探讨其与TOD指标的相关性。

 

 

 

 

    研究共纳入2018年10月至2019年6月从大连医科大学第一附属医院心脏科高血压和心力衰竭病房招募的286例原发性高血压患者(20~75岁)，并将其分为三组：第Ⅳ组(n=115)：高血压伴LVH[左心室重量指数(LVMI)男性≥115 g/m2，女性≥95 g/m2]；第Ⅲ组(n=92)：高血压不伴LVH但LA增大[最大左心房容积指数(LAVI)≥28 ml/m2]；第Ⅱ组(n=79)：心脏结构正常的高血压患者。所有患者均行冠状动脉和肾动脉CT血管造影，排除冠心病和肾动脉狭窄。对照组为42名健康体检者(第Ⅰ组)。

 

    研究者测量了以下参数：LA贮存应变和应变率(LAS-S，LASR-S)，LA管道应变和应变率(LAS-E和LASR-E)，LA增压(booster)应变和应变率(LAS-A和LASR-A)(图1)。LA僵硬度指数(left atrial stiffness index， LASI)被定义为舒张早期经室流速(early diastolic transmitral flow velocity)/二尖瓣环外侧心肌速度(lateral mitral annulus myocardial velocity)(E/e?)与LAS-S的比值。研究者对个体TOD与LA相位功能、LASI和心血管危险因素进行了相关和回归分析。

 

 

 

    图1. 2DSTE从心尖四腔视图得出的LA应变和应变率分析

 

 

 

 

 

 

    LA增大患者占所有高血压患者的32.17%，占LVH患者的48.70%。所有组在性别和吸烟状况方面都具有可比性。第Ⅲ组受试者年龄大于第Ⅱ组。第Ⅲ、Ⅳ组受试者高血压病程较第Ⅱ组长。三个高血压组间的血压(SBP、DBP)无显著性差异。第Ⅲ、Ⅳ组的BMI明显高于第Ⅰ、Ⅱ组。第Ⅲ组糖尿病的发病率明显高于第Ⅱ组。第Ⅲ组空腹血糖水平明显高于第Ⅰ、Ⅱ组。第Ⅱ组糖化血红蛋白(HbA1c)水平明显高于对照组，第Ⅲ、Ⅳ组高于第Ⅱ组。第Ⅲ组和第Ⅳ组的尿酸(UA)水平显著高于第Ⅰ组。

 

    关于血脂水平，第Ⅲ、Ⅳ组的总胆固醇(TC)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显著高于第Ⅰ组。关于TOD，第Ⅳ组的尿微量白蛋白和肌酐比值(UACR)显著高于第Ⅰ、Ⅱ组。高血压组脉搏波速度(PWV)和踝肱指数(ABI)较对照组明显升高，高血压组间无显著性差异。三个高血压组的药物治疗没有显著差异。各组间血清肌酐(Scr)水平及估算肾小球滤过率(eGFR)水平无显著性差异。

 

 

    第Ⅲ、Ⅳ组的左心房容积指数(LAVI)明显高于第Ⅰ、Ⅱ组，但第Ⅰ、Ⅱ组间及第Ⅲ、Ⅳ组间无显著性差异，第Ⅲ、Ⅳ组左心室重量指数(LVMI)明显高于第Ⅰ、Ⅱ组，第Ⅰ、Ⅱ组LVMI无显著性差异。关于左心室收缩功能的各项指标，虽然各组左心室射血分数(LVEF)均在正常范围内，但第IV组LVEF明显低于第I、II组。与第Ⅱ组相比，第Ⅲ组的LVEF明显降低。第Ⅳ组整体纵向应变(GLS)明显低于其它各组。关于左心室舒张功能参数，所有组的E/e′比值均低于10，且第Ⅲ、Ⅳ组的E/e′比值显著高于第Ⅰ、Ⅱ组，然而，在第Ⅲ组和第Ⅳ组之间或第I组和第II组之间没有显著差异。高血压组的E/A比值明显低于对照组，但三个高血压组间无显著性差异。表1显示传统的超声心动图参数。

 

    表1. 研究人群的超声心动图特征

 

 

    在整个研究人群中，27例受试者(24例患者和3名对照组)没有测量应变或应变率参数，因为无法充分追踪3个以上的LA节段(LA segments)。表2显示LA僵硬度指数(LASI)以及LA应变和应变率参数。

 

    表2. 采用二维斑点追踪超声心动图测量LA

 

 

    从第Ⅰ组到第Ⅲ组，LA贮存功能和管道功能逐渐下降，但第Ⅲ组和第Ⅳ组之间只有下降趋势，无显著性差异。第Ⅱ组LAS-S和LASR-S(分别为31.35±5.74%和1.38±0.27/s)明显低于第Ⅰ组(分别为34.56±4.67%和1.48±0.30/s)，比第Ⅲ组(分别为28.07±5.92%和1.18±0.26/s)和第Ⅳ组(分别为26.53±6.45%和1.14±0.26/s)更低。

 

    同样，第Ⅱ组的LAS-E和LASR-E(分别为15.50±4.11%和?1.21±0.32/s)显著低于第Ⅰ组(分别为19.33±5.14%和?1.59±0.47/s)，第Ⅲ组(分别为13.24±4.55%和?1.00±0.37/s)和第Ⅳ组更低(分别为12.30±4.08%和?0.96±0.36/s)。关于LA增压泵功能(booster pump function)(LAS-A和LASR-A)，各组间LAS-A无显著性差异。第Ⅲ组和第Ⅳ组的LASR-A低于第Ⅱ组(图2)。

 

 

    图2. 用2DSTE应变和应变率评价LASI和LA相位功能。a 组间LA应变比较；b各组间LA应变率的比较；c各组间LASI的比较。*P<0.05，**P<0.001 vs.第Ⅰ组；?P<0.05，??P<0.001 vs.第Ⅱ组；# P<0.05 vs.第Ⅲ组

 

    LASI有逐渐增加的趋势，从对照组[0.20(0.16，0.23)]到正常LA[0.22(0.18，0.27)]和LA增大患者[0.28(0.20，0.38)]，最后到LVH患者[0.33(0.26，0.43)]。然而，对照组和正常LA患者的LASI差异无显著性，可能是由于样本量有限。与第I组和第II组相比，第III组的LASI显著升高，第IV组的LASI最高(图2c)。

 

 

    研究还进行了个体TOD与LA功能、LASI和心血管危险因素的相关和回归分析。相关分析表明，个体TOD与LASI、LA贮存和管道功能相关(表3)。多元回归分析显示，LASI是个体TOD的独立因素，包括LVMI、PWV和UACR(表4)。

 

    表3. 高血压患者个体TOD的相关分析

 

    表4. 多元回归分析

 

 

 

 

 

    该项研究主要发现，以2DSTE为基础的应变和应变率评价表明，在高血压患者中，高血压LA力学功能障碍的发生早于LA结构重构和LV肥厚。LASI是LA贮存功能和LA-LV偶联(coupling)的一个指标，与高血压患者的TOD成分(components)(包括LVMI、UACR和PWV)独立相关。

 

    LA结构重构，通常意味着LA增大，已被证明是心血管不良事件的重要预测因子，尤其是LV舒张功能不全、射血分数保留的HF和心房颤动。在LV舒张期间，左心房直接暴露于LV压力。随着LV僵硬度的增加和顺应性的降低，LA压力增加以维持LV充盈。同时，LA壁张力增加，引起LA心肌牵张，室内(chamber)扩张。因此，LA结构的改变反映了其慢性暴露(chronic exposure)于LV充盈压升高，在临床上具有预测价值。值得注意的是，LA结构重构是LV压力随时间升高的结果，更适合监测长期血流动力学变化，而不是作为敏感指标。

 

    左心房通过其贮存、管道和收缩功能调节LV充盈和心血管功能。高血压不但导致左心房结构重构，而且导致功能重构。基于2DSTE的应变和应变率被认为是优于传统超声心动图的检测左心房细微功能改变的方法。该项研究发现，在LA增大和LVH发生之前，LA相位功能降低。这表明高血压患者LA功能重建先于结构重建，这与其他几项研究的结果相似。研究以LA和LV重构区分，比较了高血压不同阶段的LA相位功能(phasic function)，发现在高血压早期，没有LA牵张和LVH，LA贮存功能(LAS-S，LASR-S)和管道功能(LAS-E和LASR-E)最初下降，然后随着LA增大进一步下降，发生LVH时恶化最严重。随着心脏结构重构的进展，LA功能逐渐持续下降。因此，研究强调基于2DSTE的应变和应变率在检测高血压患者LA功能重构中的敏感性、持续性和整体性作用。

 

    在这项研究中，LA增大的患者和LVH患者的LA贮存和管道功能没有显著差异。其原因可能是：第一，LA扩大与LVH是一个复杂的重叠过程；第二，在本研究中，第Ⅳ组患者处于LVH的相对早期，LV舒张功能正常。今后，研究者们将进一步探讨高血压合并不同程度舒张功能不全时左心房相位功能。第三，样本数量有限。

 

    高血压患者LV舒张功能受损和LV充盈压升高导致LA后负荷升高。同时，LA纤维化也是导致LA功能障碍的关键因素。LA心肌有两层，纵纤维(longitudinal fibers)排列在心内膜下层，周纤维(circumferential fibers)排列在心外膜下层。发生在心内膜下层的纤维化可能先于左心房的心外膜下层，正如纤维化首先涉及左心室的心内膜下层。值得一提的是，高血压损害LV舒张功能先于收缩功能。同样地，高血压首先损害LA贮存和管道功能，而不是收缩功能。在该项研究中，LA贮存、管道应变和应变率降低发生在LA增大前，而LA增压泵功能应变和应变率在高血压LA增大期保持甚至略有增加。LA增压泵功能代表内在心肌收缩力，即LA心肌细胞利用三磷酸腺苷主动收缩。既往的研究中关于此存在差异，在有和无LVH的高血压患者中，LA增压泵功能保留、减少或者增加。这些差异可能是由于高血压患者不同的疾病分期和心脏损害程度造成的。

 

    LASI定义为E/e′/LAS-S，是由LV充盈压力参数E/e′和LA贮存应变导出的指标。在该项研究中，LASI有逐渐增加的趋势，从对照组到正常LA和扩大LA患者，最后到LVH患者。然而，对照组和正常LA患者之间的LASI没有显著差异，可能是由于样本量有限。LASI的增加表明左心房固有心肌功能的恶化，这是由纤维化和LV充盈压升高和LV舒张功能障碍引起的。因此，LASI不仅是反映LA功能的一个参数，而且是LA-LV耦联的一个指标，尽管与LA贮存、管道应变和应变率相比，LASI在检测高血压患者LA功能重构方面并不敏感。

 

    更令人印象深刻的是，LASI与高血压患者的TOD成分独立相关，包括LVMI、PWV和UACR。

 

    如上所述，LA结构和功能与LV舒张功能密切相关，LASI是LA功能和LA-LV耦联的良好指标。因此，LASI的增加反映了LA和房室僵硬的增加，这种情况是LV舒张功能不全和房颤发生的强烈预测因素。许多研究已经调查了LVH与LA重构的相关性，并表明LA结构和功能重构都与LVMI相关。该项研究的结果与既往的研究结果一致，即LVH患者的LASI最高，且与LVMI独立相关。此外，LA和房室僵硬增加，这是继发于LA心内膜下纤维化改变同时LV心内膜下纤维化，与大弹性动脉的内侧变性(medial degeneration)和进行性僵硬同时发生。PWV已被用于评估动脉僵硬度，它在心血管疾病的病理生理学中起着重要作用，并被公认为心血管事件的独立预测因子。既往的研究也表明，动脉僵硬与LA直径、LA相位功能和心房颤动的发生率独立相关。在目前的研究中，LASI的增加与PWV独立相关，表明高血压患者LA-LV-动脉偶联异常。

 

    在目前的研究中，LASI也与UACR独立相关。众所周知，蛋白尿是心血管疾病的重要危险因素。蛋白尿增多被认为是肾小球和全身血管功能障碍的标志，反映了广泛的内皮损伤，与心肌功能障碍同时发生。既往的研究显示，UACRs升高与心脏力学不良独立相关。综上所述，这些结果表明，作为内皮功能障碍标志的蛋白尿增多与作为LA心肌力学异常标志的异常LASI之间存在联系。

 

    高血压患者中的TOD，如LVH、蛋白尿和动脉僵硬，是未来心血管和肾脏事件的重要预测因子。控制高血压早期潜在的可逆危险因素对预防TOD和改善心血管预后具有重要的临床意义。在目前的研究中，研究发现LA相位功能障碍发生在心脏结构重构之前。因此，该项研究最相关的临床意义在于强调了基于2DSTE评估的LA相位功能应变和应变率在高血压中的重要性。为了发现早期心脏损害，对LA应变和应变率的额外评估将是有益的，并应在临床实践中推荐。此外，LASI的异常发生早于LVH，这是高血压指南中定义的心脏TOD，并且LASI与高血压患者的个体TOD独立相关。因此，LASI的增加可能是一个有用的标志物，用于识别因高血压而增加TOD风险的患者。当然，该项研究也有一定的局限性，首先，高血压的治疗可能会影响血流动力学、LV重构和LA功能。第二，该项研究中的高血压受试者是住院患者，血压值非常高；因此，研究结果不能推广到大部分患有1级高血压的患者。第三，该项研究的样本量相对较小；因此，研究的结论可能无法推广到更广泛的高血压人群。

 

    综述之，高血压患者LA力学异常先于LA增大和LVH，LASI增高可作为高血压患者TOD的早期指标。测量基于2DSTE(一种无创性评估)的应变和应变率，有助于识别高血压患者早期LA和LV功能障碍以及异常的LA-LV耦联。因此，对亚临床高血压患者进行预后评估和早期实施治疗干预具有重要价值。

 

    意大利米兰Milano- Bicocca大学医学和外科学系Cesare Cuspidi等在对该项研究进行评价时指出，这项研究进一步证明了LASI在无并发症的原发性高血压中的临床意义，证明该指数与LV质量指数、动脉僵硬度和微量白蛋白尿独立相关。

 

 

 

    值得注意的是，在多因素分析中，LV质量指数和微量白蛋白尿的相关性强于动脉硬度。LASI从正常对照组到LA正常的高血压患者和左心房扩大(LAE)及LVH患者逐渐增加。与结构改变(即LAE和LVH)的高血压患者不同，心房和心室结构正常的受试者的LASI值与正常受试者无显著差异。而即使在没有LAE和LVH，LA贮存和管道功能明显受损的高血压患者中，情况并非如此。考虑到心房结构的改变仅占高血压总人数的30%，且明显低于LVH的患病率，这一发现具有特别的价值。此外，值得提及的是，LAE的诊断标准没有考虑到性别差异(根据指南)。

 

    该项研究表明，心房力学功能障碍先于LAE和LVH的发展，可能被视为高血压介导的器官损害的早期征兆。目前，不能对LASI进行同样的考虑，LASI在没有心脏结构改变的高血压患者中的临床和预后意义值得在未来的研究中进一步评估。应该强调的是，该项研究结果不能应用于一般高血压人群，因为这些结果是在住院高血压患者中收集的，这些患者收缩期血压升高，且抗高血压治疗效果不理想。