抗血小板治疗

在卒中二级预防中的应用地位已得到全球公认和肯定，但其在卒中一级预防中的应用地位还存在一定争议。那么，临床实践中卒中一级预防时是否都应抗血小板治疗？在中国卒中学会第三届学术年会暨天坛国际脑血管病会议（CSA&TISC 2017）上，青海省人民医院神经内科的陈晓娟教授和海南医学院第一附属医院的李其富教授分别从正反双方的立场就卒中一级预防是否都应抗血小板治疗分享了自己的观点，让参会者对于抗血小板治疗在卒中一级预防中的应用和地位有了更深入的认识。两位教授虽然辩论的立场不同，但均强调抗血小板治疗在卒中一级预防中的应用应坚持综合评估、综合考量和个体化原则。

正方：抗血小板治疗在卒中一级预防中具有重要地位，但需综合化评估、坚持个体化原则

青海省人民医院神经内科的陈晓娟教授强调，中国卒中具有发病率高、致残率高、死亡率高的特点，其一级预防刻不容缓。抗血小板治疗与降压、调脂、降糖同是卒中一级预防的基石。既往有关发达国家的研究显示，采用阿司匹林抗血小板治疗在内的上述一级预防措施可使卒中发病率降低12%。

        ?  阿司匹林一级预防临床获益及荟萃分析

        众所周知，阿司匹林治疗需权衡风险与获益。但是，BDT研究、PHS研究、TPT研究、HOT研究、PPP研究及WHS研究等6项经典的阿司匹林一级预防临床试验奠定了阿司匹林在一级预防中的地位。其中，PHS研究表明阿司匹林可降低首次心肌梗死风险；WHS研究表明，阿司匹林可显著降低女性高血压患者心血管事件（缺血性卒中及主要心血管事件）发生风险。

        但是，JPAD研究、POPADAD研究及AAAT研究则显示，阿司匹林对心脑血管疾病以及预防无明显获益。2011年有荟萃分析显示，阿司匹林可降低全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中及主要心血管事件发生率，但可增加出血性卒中及胃肠道出血风险。2014年荟萃分析显示，阿司匹林可降低女性卒中风险，但对男性卒中风险无明显影响。

        因此，虽然阿司匹林在卒中一级预防中具有重要的基石地位，但并非适用于所有人群，阿司匹林的一级预防应用仍存在一定争议。具体来说，所有存在危险因素的人群广泛应用阿司匹林作为心血管疾病一级预防，需慎重考虑；健康人群是否应用阿司匹林进行一级预防则主要取决于其发生心血管事件的风险。不过，需要强调的是，对于大多数人群而言，阿司匹林一级预防的风险可能超过其获益。

        ?  阿司匹林一级预防指南推荐

        AHA/ASA 2014卒中一级预防指南认为，对于低危人群、无其他明确心血管疾病史的糖尿病或糖尿病伴无症状性外周动脉疾病以及不伴其他高危因素的糖尿病患者，阿司匹林作为预防首次卒中的药物均无效。但是，对于阿司匹林获益大于风险的高心血管风险人群（10年心血管风险为6%~10%）、高心血管风险且阿司匹林获益大于风险的女性人群、慢性肾病患者、无症状性颈动脉狭窄患者、无禁忌证的颈动脉内膜切除术患者均可应用阿司匹林行一级预防。此外，对于CHA₂DS₂-VASc评分为1分、出血风险较低的非瓣膜性心房颤动患者也可考虑阿司匹林治疗。

        2016年美国预防服务工作组（USPSTF）指南强调，是否应用阿司匹林进行心血管疾病预防应基于年龄、心血管疾病风险、消化道出血风险及个人意愿等来进行综合考量；对于10年心血管风险≥10%且无出血风险增加的50~69岁人群应考虑应用低剂量阿司匹林来预防心血管疾病和结直肠癌。

        此外，有关阿司匹林一级预防中的应用，ADA指南推荐使用低剂量阿司匹林对无出血风险、存在心血管风险的1型或2型糖尿病患者进行治疗，但不推荐对于低风险且小于50岁的男性和小于60岁的女性使用阿司匹林行一级预防；2016年ESC指南考虑阿司匹林的出血风险，不建议无心血管风险及脑血管疾病者采用阿司匹林行一级预防；2012年ACCP指南建议年龄≥50岁的高危人群若无禁忌证可服用小剂量阿司匹林行一级预防。

        概览上述指南推荐，阿司匹林能为特定人群的卒中一级预防带来获益，但其临床实践应用需遵循个体化、综合评估的原则。

        ?  临床实践中阿司匹林一级预防应用流程

        临床实践中，中国医生可通过评估10年心血管疾病风险、出血风险及肿瘤风险综合考量并决定是否应用阿司匹林行卒中一级预防。此外，需强调，男性与女性人群中阿司匹林一级预防的应用有所差异。低风险心房颤动女性、无禁忌证的糖尿病女性、年龄≥65岁且血压控制良好的高血压女性均可应用阿司匹林行一级预防。

        中国脑血管病一级预防指南（2015）认为应根据患者的危险分层，选择中高危患者给予阿司匹林。对于卒中风险足够高（10年心血管事件风险为6%~10%）、10年心脑血管事件风险>10%的高风险患者以及慢性肾病（eGFR<45 ml/min/1.73m2）患者推荐应用阿司匹林行一级预防；对于无其他明确脑血管危险因素证据的糖尿病或糖尿病伴无症状周围动脉性疾病患者、严重肾病患者（eGFR<30 ml/min/1.73m2）及脑血管低危人群则不推荐应用阿司匹林行一级预防。

反方：卒中一级预防是否都应进行抗血小板治疗需进行综合考量
 

        海南医学院第一附属医院神经内科的李其富教授认为，卒中一级预防是否都应行抗血小板治疗需进行综合考量，不能一概而论。从全球范围来看，中国是全球卒中死亡和负担的重灾区；1990~2010年数据显示，年卒中发病率已高达336/10万人。此外，中国卒中死亡率也呈现上升趋势。第三次居民死亡原因调查显示，卒中已经成为我国城乡居民的第一位死亡原因。因此，卒中的一级预防具有重要意义。

         ?  一级预防抗血小板治疗争议与原则

        抗血小板治疗与降压、降糖、调脂同是卒中一级预防的重要组成部分。那么，临床实践中到底一级预防时都应该进行抗血小板治疗？目前来说，似乎并非如此，相关研究仍存争议。2006年荟萃分析显示，阿司匹林可全面降低心血管事件风险，但不能明显降低卒中的发生率。2009年ATT分析显示，阿司匹林可增加出血风险，对卒中单独作用并不显著，32%出血性卒中与服用阿司匹林相关。这提示，对于无心血管疾病病史的患者一级预防而言，阿司匹林的获益是否大于风险尚不确定。JPPP研究表明，阿司匹林对特定人群无获益。具体来说，研究发现，合并糖尿病、高血压或高胆固醇血症的老年患者每日服用低剂量阿司匹林（100 mg/d）行一级预防未能降低心血管疾病和卒中风险。另外，服用阿司匹林这种一级预防策略反而会略显著增加颅外出血风险和胃肠道事件发生风险。

        抗血小板治疗中国专家共识2013认为，卒中抗血小板治疗一级预防原则应根据危险分层，选择中高危患者给予阿司匹林。对于无任何危险因素年龄≤65岁的女性、无心血管疾病也无肾功能不全或心血管高危因素的高血压患者以及不伴有动脉粥样硬化性疾病的糖尿病患者，不推荐行抗血小板治疗来进行卒中一级预防。此外，共识建议合并慢性肾脏疾病的高血压患者使用阿司匹林行抗血小板治疗进行卒中一级预防；合并三项及以上危险因素[男性≥50岁或女性绝经期后；高血压（血压控制<150/90 mm Hg）；糖尿病、高胆固醇血症、肥胖（BMI≥28 kg/m²）；早发心脑血管疾病家族史（男<55岁，女<65岁发病史）；吸烟]的高危人群建议采用阿司匹林行一级预防；不符合上述标准的心血管低危人群或出血风险高危人群不建议使用阿司匹林行抗血小板治疗来进行卒中一级预防。另外，30岁以下或80岁以上人群缺乏阿司匹林一级预防获益的证据，其卒中一级预防是否应进行抗血小板治疗需进行个体化评估；所有患者使用阿司匹林行抗血小板治疗前均应权衡获益/出血风险比。

        ?    抗血小板治疗的应用可能需考虑卒中病因分型及其他因素

        TOAST分型将脑梗死病因分为大动脉粥样硬化（LAA）性、心源性（CE）及小血管闭塞性（SVO）。2015年发表的一项荟萃分析利用电子数据库进行检索，采用TOAST分型对脑梗死类型进行分型，比较了抗血小板治疗对各类型卒中发病的影响。结果发现，抗血小板治疗可降低LAA型脑梗死的风险，但对于一级预防各型卒中均无法带来获益。

        2016年欧洲心血管疾病预防临床实践指南认为，有选择地、个体化地使用阿司匹林作为心脑血管疾病一级预防才能为患者带来获益。有研究表明，健康女性可从长期服用低剂量阿司匹林中获益，尤以年龄>65岁的老年女性获益最大，可得到双重获益。

        ?  抗血小板治疗或有助于肿瘤预防

        多项研究表明，阿司匹林对肿瘤具有抑制作用，能显著降低结肠癌发病率及死亡。2015年USPSTF发布的阿司匹林用于心血管疾病和癌症预防建议的声明草案提出，阿司匹林可以用于结直肠癌的一级预防；建议50~59岁人群使用低剂量阿司匹林用于心血管疾病和结直肠癌的一级预防，对于60~69岁、10年心血管风险>10%的人群可个体化考虑是否应用阿司匹林行心血管疾病和结直肠癌的一级预防。总的来说，阿司匹林在肿瘤方面的获益有助于大大增加其在一级预防人群使用的砝码。

专家点评

  上海仁济医院 李焰生教授

        阿司匹林在卒中一级预防中的应用需针对个体患者权衡获益/风险。对于卒中风险较低的患者，不建议积极应用阿司匹林行一级预防；对于风险较高的患者，阿司匹林一级预防所带来的获益会越高，则值得考虑应用。此外，风险评估时除评估既往大家公认的危险因素外，还应关注高血压是否得到规范控制以及大脑是否存在微出血。对于血压未得到规范控制、血压水平较高的患者以及核磁共振检查显示存在微出血的患者，应用阿司匹林发生出血的风险较大，难以真正为患者带来获益。临床实践中医生应使阿司匹林的获益最大化，并采用各种风险将其可能的风险降到最低。